Epigenética en el aprendizaje y la memoria
Si bien los mecanismos celulares y moleculares del aprendizaje y la memoria han sido durante mucho tiempo un foco central de la neurociencia, es solo en los últimos años que la atención se ha centrado en los mecanismos epigenéticos detrás de los cambios dinámicos en la transcripción de genes responsables de la formación y el mantenimiento de la memoria.
La regulación epigenética del gen a menudo implica el marcado físico (modificación química) del ADN o las proteínas asociadas para causar o permitir cambios duraderos en la actividad génica. Mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN y las modificaciones de histonas ( metilación, acetilacióny desacetilación ) han demostrado desempeñar un papel importante en el aprendizaje y la memoria.
Metilación del ADN
La metilación del ADN implica la adición de un grupo metilo a un residuo de citosina 5 ‘. Esto generalmente ocurre en las citosinas que forman parte de un dinucleótido citosina-guanina ( sitios CpG ). La metilación puede conducir a la activación o represión de la transcripción génica y está mediada por la actividad de las metiltransferasas de ADN (DNMT).
DNMTA y DNMTB regulan la metilación de novo de los sitios CpG, mientras que DNMT mantiene patrones de metilación establecidos. S-adenosil metionina actúa como donante de metilo.
La hipótesis actual de cómo la metilación del ADN contribuye al almacenamiento de recuerdos es que los cambios dinámicos de metilación del ADN ocurren temporalmente para activar la transcripción de genes que codifican proteínas cuyo papel es estabilizar la memoria.
DNMT y memoria
Miller y Sweatt demostraron que las ratas entrenadas en un paradigma de condicionamiento del miedo contextual tenían niveles elevados de ARNm para DNMTa y DNMTb en el hipocampo. El acondicionamiento del miedo es una tarea de memoria asociativa donde un contexto, como una habitación, se combina con un estímulo aversivo, como un choque en el pie;
Los animales que han aprendido la asociación muestran niveles más altos de comportamiento de congelación cuando se exponen al contexto, incluso en ausencia de la estimulación aversiva. Sin embargo, cuando las ratas fueron tratadas con los inhibidores de DNMT zebularina o 5-aza-′-desoxicitidinaInmediatamente después del acondicionamiento del miedo, demostraron un aprendizaje reducido (comportamiento de congelación).
Cuando las ratas tratadas se volvieron a entrenar 24 horas después, se desempeñaron tan bien como las ratas no tratadas. Además, se demostró que cuando estos inhibidores de DNMT se administraron 6 horas después del entrenamiento, y las ratas se probaron 24 horas después, las ratas mostraron una memoria normal de miedo, lo que indica que los DNMT están involucrados específicamente en la consolidación de la memoria.
Estos hallazgos revelan la importancia de los cambios dinámicos en el estado de metilación en la formación de la memoria.
Feng y col. creado doble condicional knock out ratones (DKO) para los genes DNMTa y DNMT. Se demostró que estos ratones tenían una potenciación a largo plazo (LTP) significativamente debilitada y una depresión a largo plazo (LTD) mucho más fácil de estimular en el hipocampo. Cuando se probó en la tarea de navegación acuática de Morris, que se utiliza para estudiar la memoria espacial dependiente del hipocampo, los ratones DNMTa / DNMT DKO tardaron más en encontrar la plataforma que los ratones de control.
Los ratones knock-out individuales (SKO) para DNMTa o DNMT se realizaron normalmente. Los ratones DKO tampoco pudieron consolidar la memoriadespués del condicionamiento del miedo. Dado que los ratones SKO no exhibían los mismos defectos de aprendizaje y memoria que los ratones DKO, se concluyó que DNMTa y DNMT juegan roles redundantes en la regulación del aprendizaje y la memoria.
Cuando los DNMT se inhiben en la corteza prefrontal, se deteriora el recuerdo de los recuerdos existentes, pero no la formación de otros nuevos. Esto indica que la metilación del ADN puede ser específica del circuito cuando se trata de regular la formación y el mantenimiento de los recuerdos.
Objetivos de metilación del ADN
Se demostró que el gen supresor de memoria, la proteína fosfatasa 1 ( PP ), había aumentado la metilación de la isla CpG después del condicionamiento de miedo contextual. Esto correspondió a niveles disminuidos de ARNm de PP en el hipocampo de las ratas entrenadas. Cuando se inhibieron los DNMT, ya no se observó un aumento de la metilación en el gen PP.
Estos datos sugieren que durante la consolidación de la memoria en tareas de aprendizaje asociativo, la metilación de CpG se usa para inhibir la expresión de PP, un gen que inhibe negativamente la formación de memoria.
Desmetilación y memoria
Si bien la metilación del ADN es necesaria para inhibir los genes involucrados en la supresión de la memoria, la desmetilación del ADN es importante para activar los genes cuya expresión se correlaciona positivamente con la formación de la memoria. Sweatt y Miller también demostraron que el gen reelin, que está involucrado en la inducción de potenciación a largo plazo, tenía un perfil de metilación reducido y un mayor ARNm de reelin en ratas condicionadas por miedo versus control.
También se ha demostrado que el factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), otro gen importante en la plasticidad neural, ha reducido la metilación y aumentado la transcripción en animales que han experimentado el aprendizaje. Si bien estos estudios se han relacionado con el hipocampo, evidencia reciente también ha demostrado una mayor desmetilación de la reelina y el BDNF en la corteza prefrontal medial (mPFC), un área involucrada en la cognición y la emoción.
Anteriormente, el mecanismo detrás de esta respuesta de desmetilación dependiente de la experiencia no se entendía completamente, y algunas pruebas muestran que los DNMT pueden estar involucrados en la desmetilación. También se sugirió que los miembros de la familia de reparación de daños en el ADN GADD pueden contribuir a este proceso de desmetilación.
Sin embargo, más recientemente, las vías ilustradas en la Figura siguiente, titulada «Desmetilación de la 5-metilcitosina (5mC) en el ADN de las neuronas», especialmente la vía dependiente de TET, se han confirmado como vías de la desmetilación del ADN. También se ha indicado recientemente un papel para GADD, ya que GADD interactúa físicamente con la glucosilasa de ADN de timina(TDG) y GADD pueden promover la actividad de TDG en su (s) función (es) durante la conversión de 5 mC a citosina.
Proteínas de dominio de unión a metilo (MBD)
Se ha demostrado que los ratones que tienen alteraciones genéticas para la proteína de unión a CpG 2 (MeCP) tienen problemas significativos en el hipocampo . Papel en la memoria dependiente de la memoria y tienen LTP hipocampal deteriorado.
Metilación y aprendizaje y trastornos de la memoria
Los cambios en la expresión de genes asociados con el trastorno de estrés postraumático (TEPT), que se caracteriza por una alteración de la extinción de la memoria traumática, pueden estar mediados por la metilación del ADN. En esquizofrénicos, se ha demostrado que la reelina está regulada negativamente a través del aumento de la metilación del ADN en las regiones promotoras en interneuronas GABAérgicas.
También se ha demostrado que DNMT está regulado positivamente en estas células.
Metilación de histonas
La metilación de histonas puede aumentar o disminuir la transcripción de genes dependiendo de qué histona se modifique, el aminoácido que se modifique y el número de grupos metilo agregados. En el caso de la metilación de lisina, existen tres tipos de modificaciones: lisinas monometiladas, dimetiladas o trimetiladas.
La di o trimetilación de la histona H3 en la lisina 9 (HK9) se ha asociado con regiones transcripcionalmente silenciosas, mientras que la di o trimetilación de la histona H3 en la lisina 4 (HK4) se asocia con genes transcripcionalmente activos.
Histona 3 Lisina 4 Trimetilación y formación de memoria
El hipocampo es una importante región del cerebro en la formación de la memoria. La trimetilación de H3K4 está asociada con la transcripción activa. En experimentos de condicionamiento de miedo contextual en ratas, se descubrió que los niveles de trimetilación de H3K4 aumentan en el hipocampo después del acondicionamiento de miedo.
En estos experimentos de Gupta et al., Se estableció una conexión entre los cambios en la metilación de histonas y la expresión activa de genes durante la consolidación de recuerdos asociativos. En este mismo estudio, también se descubrió que estas metilaciones de histonas eran reversibles, ya que los niveles de trimetilación de H3K4 volvieron a los niveles basales después de un período de 24 horas.
Esto indicó que la desmetilación activa estaba ocurriendo después de la consolidación de la memoria.. Para explorar aún más el papel de las metiltransferasas en la formación de la memoria a largo plazo, este estudio aplicó las mismas pruebas de acondicionamiento del miedo en ratas con deficiencia de Mll, una metiltransferasa específica de H3K4.
Las ratas con un gen Mll /- mutante heterocigoto mostraron una reducción significativa en su capacidad para formar recuerdos a largo plazo en comparación con las ratas normales con un gen Mll intacto. Por lo tanto, las metiltransferasas H3K4, como Mll, deben tener un papel esencial en la formación de la memoria a largo plazo en el hipocampo.
El cambio en el estado de metilación de las histonas en la ubicación de promotores de genes específicos, en oposición a todo el genoma, también está involucrado en la formación de la memoria. Los genes Zif y BDNF son críticos para la consolidación de la memoria. La trimetilación de H3K4 aumenta alrededor de los promotores Zif y BDNF después del condicionamiento contextual por miedo, cuando estos genes son transcripcionalmente activos.
Esto demuestra que en el momento de la consolidación de la memoria, la transcripción de genes de formación de memoria como Zif y bdnf está regulada por la metilación de histonas.
Histona 3 Lisina 9 Dimetilación y formación de memoria
La dimetilación de la histona H3 lisina 9 está asociada con el silenciamiento transcripcional. El complejo de proteínas similares a G9a / G9a (GLP) es una metiltransferasa específica para producir esta modificación. Un estudio examinó el papel del silenciamiento transcripcional mediado por G9a / GLP en el hipocampo y la corteza entorrinal (CE) durante la consolidación de la memoria.
Se descubrió que la inhibición de G9a / GLP en la CE, pero no en el hipocampo, da como resultado la mejora de la formación de memoria a largo plazo. Además, la inhibición de G9a / GLP en la corteza entorrinal alteró la histona H3 lisina 9 dimetilación en el área 1 de Cornu Ammonisdel hipocampo, lo que sugiere la importancia de este complejo en la mediación de la conectividad entre estas dos regiones del cerebro.
Por lo tanto, el complejo G9a / GLP juega un papel importante en la metilación de histonas y la formación de memoria a largo plazo en el hipocampo y la CE.
Metilación de histonas y otras modificaciones epigenéticas
Las marcas de metilación de histonas también están correlacionadas con otras modificaciones epigenéticas, como la desacetilación de histonas y la metilación de ADN, en el contexto del aprendizaje y la memoria. La desacetilación de histonas reducida se correlaciona con un aumento de la dimetilación de H3K9, una modificación asociada con el silenciamiento transcripcional.
Por lo tanto, los inhibidores de histona desacetilasa pueden aplicarse para aumentar la acetilación de histonas y suprimir la dimetilación de H3K9, aumentando así la transcripción génica. En el caso de la metilación del ADN, se encontró que los aumentos en la trimetilación de H3K4 se correlacionan con la metilación de ADN alterada de los sitios CpG en el promotor de Zif, un gen involucrado en la formación de la memoria, después del condicionamiento por miedo.
Gupta y col. mostró que la metilación del ADN en el promotor Zif aumentó después del acondicionamiento por miedo, correlacionando con un aumento en la expresión del gen Zif. Este hallazgo fue sorprendente, ya que anteriormente se pensaba que la metilación del ADN resultaba en silenciamiento transcripcional.
Acetilación de histonas
La acetilación implica el reemplazo de un hidrógeno con un grupo acetilo. En un contexto biológico, la acetilación se asocia con mayor frecuencia con la modificación de proteínas, específicamente histonas. La reacción de acetilación suele ser catalizada por enzimas que contienen actividad de histona acetiltransferasa (HAT).
Histona acetiltransferasas (HAT)
Los HAT son enzimas responsables de la acetilación de aminoácidos. Los HAT acetilan convirtiendo el grupo lateral de aminoácidos de la lisina con la adición de un grupo acetil de una molécula de acetil CoA, creando acetil lisina. Las enzimas HAT se asocian con mayor frecuencia con las proteínas histonas y trabajan para regular la interacción entre las histonas y el ADN que las envuelve.
Los HAT no solo se limitan a la acetilación de histonas, sino que también pueden acetilar muchas otras proteínas implicadas en la manipulación de la expresión génica, como la de los factores de transcripción y las proteínas receptoras.
Remodelación de cromatina
La acetilación es uno de los principales mecanismos implicados en el proceso de remodelación de la cromatina. La remodelación de la cromatina afecta la regulación de la expresión génica al alterar la relación entre los nucleosomas y el ADN. La acetilación de histonas elimina la carga positiva, lo que reduce el nivel de interacción entre la histona anteriormente cargada positivamente y los grupos fosfato cargados negativamente del ADN envuelto alrededor del complejo de nucleosomas.
Esta alteración en las cargas provoca una relajación del ADN del nucleosoma, se ve que esta sección relajada tiene niveles más altos de expresión génica que las regiones no acetiladas.
La acetilación como marcador epigenético
Los patrones de acetilación de histonas han sido útiles como fuente de información epigenética debido a su capacidad para reflejar los cambios en las tasas de transcripción y el mantenimiento de los patrones de expresión génica. Este código de acetilación puede leerse y proporcionar información generosa para el estudio de los patrones de herencia de cambios epigenéticos como el aprendizaje, la memoria y los estados de enfermedad.
La acetilación como mecanismo de aprendizaje y memoria
El papel de los mecanismos epigenéticos y la remodelación de la cromatina se ha implicado tanto en la plasticidad sináptica como en la expresión del gen neuronal. Los estudios con inhibidores del complejo de histona desactilasa como SAHA, tolueno, garcinol, tricostatina A y butirato de sodio han demostrado que la acetilación es importante para la plasticidad sináptica del cerebro;
Al inhibir los complejos de deactilasa, las tasas de acetilación total en el cerebro aumentaron, lo que condujo a tasas de transcripción aumentadas y a una mayor consolidación de la memoria. Mediante el uso de varios ensayos de aprendizaje como la prueba del laberinto de agua de Morrisy los ensayos de acondicionamiento del miedo junto con las drogas que influyen en la acetilación se demostró que los patrones de acetilación en el hipocampo son parte integral de la asociación de la memoria y el comportamiento de aprendizaje.
Los estudios con varios inhibidores de HDAC y desarrollo neuronal han demostrado un mayor aprendizaje y memoria, como resultado de un mayor estado de acetilación. Por el contrario, los estudios realizados con inhibidores de HAT produjeron un deterioro de la consolidación de la memoria y una disminución general del aprendizaje.
ERK / MAPK Cascade
Los estudios han demostrado que la cascada ERK / MAPK es importante para la regulación de la acetilación de lisina en la corteza insular del cerebro (una parte del cerebro implicada en la formación de recuerdos gustativos ). La activación de la cascada ERK / MAPK se observó en ratones después de la introducción de un nuevo sabor, se demostró que la cascada era necesaria para que se formara la memoria del sabor.
El mecanismo propuesto para el funcionamiento de esta cascada es que MAPK regula la acetilación de histonas y la posterior remodelación de la cromatina mediante efectores posteriores, como la proteína de unión CREB (que tiene actividad HAT).Al observar las tasas de acetilación en la corteza insular, los investigadores pudieron determinar qué patrones de acetilación se debían a la actividad desacetilasa o acetilasa y cuáles eran el resultado de la actividad lisina acetiltransferasa.
Potenciación a largo plazo
La potenciación a largo plazo (LTP) es la mejora de la intensidad de la señal entre las neuronas. LTP es la base de la plasticidad sináptica y juega un papel fundamental en la formación de la memoria. La LTP depende de la actividad de los receptores NMDA en el cerebro y se ha demostrado que la actividad NMDA influye en la acetilación.
Cuando se activan los receptores NMDA, causan una entrada de calcio en la célula que a su vez activa varias vías de señal que finalmente activan la vía ERK que luego modula los factores de transcripción como CREB. CREB luego recluta un SOMBRERO para ayudar a crear y estabilizar la formación a largo plazo de la memoria, a menudo a través de la autoperpetuación de las histonas acetiladas.
Los estudios realizados sobre la acetilación de la histona H3 en la región CA del hipocampo muestran que la activación de los receptores NMDA aumentó la acetilación de H3 y, por el contrario, la inhibición de la vía ERK en la región CA resultó en una disminución de la acetilación de H3. En resumen:
La activación de NMDA-R aumenta la fosforilación de ERK y la acetilación de histona H3
La memoria requiere una función NMDA-R adecuada
El acondicionamiento de la memoria aumenta la fosforilación de ERK y la acetilación de Histona H3
ERK está regulado por fosforilación
La acetilación de histona H3 está regulada por ERK
La histona H4 no está regulada por ERK
Los inhibidores de HDAC mejoran la LTP, esto depende de la velocidad de transcripción
Los inhibidores de HDAC no afectan a NMDA-R
Desacetilación de histonas
El papel de los HDAC en CREB: activación transcripcional dependiente de CBP
Las histona desacetilasas (HDAC) eliminan los grupos acetilo (-COCH) de las histonas que alteran las estructuras de la cromatina y disminuyen la accesibilidad de los factores transcripcionales al ADN, reduciendo así la transcripción de genes. Las HDAC han demostrado desempeñar un papel en el aprendizaje y la memoria a través de su regulación en la vía CREB-CBP.
Los estudios concluyen que los inhibidores de HDAC como la tricostatina A (TSA) aumentan la acetilación de histonas y mejoran la plasticidad sináptica y la memoria a largo plazo (Fig. 1A). CREB, una proteína de unión al elemento de respuesta cAMP y activador transcripcional, se une a la CBP formando el complejo CREB:
CBP. Este complejo activa genes involucrados en la formación sináptica y la memoria a largo plazo. (Fig. 1B) Los tratamientos con TSA en la región del hipocampo CA de ratones aumentaron los niveles de acetilación y potenciaron la potenciación a largo plazo (LTP), un mecanismo involucrado en el aprendizaje y la memoria (Fig.
1B). ) Sin embargo, los tratamientos de TSA en mutantes CBP que carecen de dominios KIXno efectuó LTP en ratones (Fig. 1D). El dominio KIX permite la interacción entre CREB y CBP, por lo que eliminar esta región interrumpe la formación del complejo CREB: CBP. La eliminación de CREB produjo resultados similares a los de los ratones mutantes CBP (Fig.
1C). Por lo tanto, la inhibición de HDAC y la asociación CREB: CBP son necesarias para el desarrollo de la memoria. Los tratamientos con TSA mostraron mayores niveles de expresión de los genes Nra1 y Nra, mientras que otros genes regulados por CREB no se vieron afectados. Los inhibidores de HDAC mejoran la memoria mediante la activación de genes específicos regulados por el complejo CREB:
CBP.
HDAC
El papel de los HDAC individuales en el aprendizaje y la memoria no se comprende bien, pero se ha demostrado que HDAC regula negativamente la formación de la memoria y la plasticidad sináptica.
La sobreexpresión (OE) de HDAC y HDAC en ratones resultó en niveles disminuidos de lisinas acetiladas. Después de exponer a estos ratones a experimentos de condicionamiento del miedo dependientes del contexto y el tono, los ratones HDAC OE no cambiaron, pero los ratones HDAC OE mostraron una disminución en el comportamiento de congelación, lo que sugiere un deterioro en la formación de la memoria.
Por otro lado, los ratones con knockouts de HDAC (KO) ilustraron un aumento en los niveles de congelación en comparación con los ratones de tipo salvaje (WT), mientras que HDAC mostró comportamientos de congelación similares a los WT. En resumen, Guan et al. han demostrado que:
HDAC, no HDAC, regula la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. La sobreexpresión de HDAC disminuye la densidad de la columna vertebral en las neuronas piramidales CA y las células granulares de la circunvolución dentada, pero HDAC KO muestra un aumento en la densidad de la columna vertebral.
La potenciación a largo plazo en las neuronas CA no se observó en ratones HDAC OE, pero se indujo fácilmente en ratones HDAC KO. LTP no se alteró entre los ratones HDAC KO y OE.
HDAC suprime la expresión del gen neuronal. HDAC interactuó más que HDAC con promotores específicos de formación de memoria como Bdnf, Egr, Fos y GLUR.
CoREST, un correpresor, se asocia con HDAC no HDAC.
SAHA, un inhibidor de HDAC, aumentó la congelación de ratones HDAC OE en experimentos contextuales dependientes del miedo y el tono, pero no afectó a los ratones HDAC KO, lo que sugiere que HDAC es el objetivo principal de SAHA
HDAC
HDAC también es un regulador negativo de la formación de potenciación a largo plazo. McQuown y col. han demostrado que:
Los KO de HDAC en el hipocampo dorsal dieron como resultado una memoria mejorada durante las pruebas de localización de objetos (OLM).
RGFP, inhibidor de HDAC, mejora la LTP para el reconocimiento y ubicación de objetos
RGFP mejora LTP a través del mecanismo dependiente de CBP
Deleciones HDAC mostraron un aumento de NRA2 y c-Fos expresión
HDAC interactúa con NCoR y HDAC para desempeñar su papel en la formación de memoria
El papel de los HDAC en los trastornos del SNC
La investigación ha demostrado que los HDAC y los HAT juegan un papel crucial en los trastornos del sistema nervioso central (SNC) como el síndrome de Rett. El síndrome de Rubinstein-Tabyi causa retraso mental a través de posibles mutaciones en la proteína de unión a CREB y p300. Sin embargo, la mejora de la expresión de genes dependientes de CREB o la inhibición de la actividad de HDAC restauran parcialmente la pérdida de LTP y mejoran los déficits tardíos de LTP.
El inhibidor de HDAC como TSA puede proporcionar una posible terapia para el síndrome de Rubinstein-Tabyi. Otros trastornos por déficit de memoria que pueden involucrar inhibidores de HDAC como terapia potencial son:
Ataxia de Friedreich
Atrofia muscular en la columna
La esclerosis lateral amiotrófica
Atrofia muscular espinal y bulbar
Enfermedad de Huntington
Ataxias espinocerebelosas
Dentatorubropallidoluysian atrofia
Enfermedad de Niemann Pick tipo C
Roles de ROS y OGG en la memoria y el aprendizaje
Según lo revisado por Massaad y Klann en 2011 y por Beckhauser et al. en 2016, se requieren especies reactivas de oxígeno (ROS) para el aprendizaje normal y las funciones de memoria.
Uno de los productos de oxidación de ADN más frecuentes de ROS es la 8-hidroxi-‘-desoxiguanosina (8-OHdG). La eliminación de bases oxidadas en el ADN generalmente ocurre en cuestión de minutos, con una vida media de 11 minutos para 8-OHdG. Los niveles en estado estacionario de daños en el ADN endógeno representan el equilibrio entre la formación y la reparación.
Los 8-OHdG se encuentran entre los daños de ADN más frecuentes presentes en el estado estacionario, con aproximadamente 2.400 nucleótidos dañados por 8-OHdG en la célula de mamífero promedio. El nivel de estado estable de 8-OHdG en el cerebro es similar al de otros tejidos.
La aparición de 8-OHdG en las neuronas parece tener un papel en la memoria y el aprendizaje. La ADN glicosilasa oxoguanina glicosilasa (OGG) es la enzima principal responsable de la escisión de 8-OHdG en la reparación de la escisión de base. Sin embargo, OGG, que se dirige y se asocia con 8-OHdG, también tiene un papel en el comportamiento adaptativo, lo que implica un papel fisiológicamente relevante para 8-OHdG combinado con OGG en la cognición en el cerebro adulto.
En particular, los ratones heterocigotos OGG /-, con aproximadamente la mitad del nivel de proteína de OGG, exhiben un rendimiento de aprendizaje más pobre en el laberinto de Barnes en comparación con los animales de tipo salvaje.
En las células somáticas adultas, como las neuronas, la metilación del ADN ocurre típicamente en el contexto de los dinucleótidos CpG ( sitios CpG ), formando 5-metilcitosina (5mC). Por lo tanto, un sitio CpG puede ser metilado para formar 5mCpG. La presencia de 5mC en sitios CpG en promotores de genes se considera ampliamente como una marca epigenética que actúa para suprimir la transcripción.
Si la guanina en el sitio 5mCpG es atacada por ROS, lo que lleva a la formación de 8-OHdG, OGG se une a la lesión de 8-OHdG sin escisión inmediata de la 8-OHdG. Cuando OGG está presente en un sitio 5mCp–OHdG, recluta TET a la lesión 8-OHdG y TET oxida los 5mC adyacentes a 8-OHdG. Esto hace que los 5mC entren en la desmetilación del ADN.vía (ver Figura titulada «Iniciación de la desmetilación del ADN en un sitio CpG»).
Esta vía se inicia mediante la formación de 5-hidroximetilcitosina, que puede permanecer en el ADN, o puede haber más reacciones oxidativas seguidas de reparación por escisión de la base, para devolver el nucleósido en esa posición a la citosina (ver Figura «Desmetilación de 5 -Metilcitosina (5mC) en el ADN de la neurona «).
El número total de sitios CpG en el genoma humano es de aproximadamente 28 millones y la frecuencia promedio de los sitios CpG en el genoma es de aproximadamente 1 por cien pares de bases. Una situación de aprendizaje intenso se puede aplicar a las ratas, conocida como condicionamiento contextual del miedo.
Esto puede resultar en un recuerdo aterrador de por vida después de un solo evento de entrenamiento. Si bien la memoria a largo plazo de este evento parece almacenarse por primera vez en el hipocampo, este almacenamiento es transitorio y no permanece en el hipocampo. Gran parte del almacenamiento a largo plazo de la memoria de condicionamiento del miedo contextual parece tener lugar en la corteza cingulada anterior.
Vea la Figura que muestra las áreas identificadas del cerebro humano que están involucradas en la formación de la memoria y también esta referencia.) Cuando se aplica el condicionamiento de miedo contextual a una rata, más de 5,000 regiones diferencialmente metiladas (DMR) (de 500 nucleótidos cada una) ) ocurren en el genoma neural del hipocampo de rata una hora y 24 horas después del acondicionamiento en el hipocampo.
Esto hace que aproximadamente 500 genes estén regulados por aumento (a menudo debido a la hipometilación de los sitios CpG) y alrededor de 1,000 genes estén regulados por disminución (a menudo debido a los 5 mC recién formados en los sitios CpG en una región promotora). El patrón de genes inducidos y reprimidos dentro de las neuronas parece proporcionar una base molecular para formar esta primera memoria transitoria de este evento de entrenamiento en el hipocampo del cerebro de la rata.
Cuando se aplica un condicionamiento de miedo contextual similar a un ratón, una hora después del condicionamiento de miedo contextual había 675 genes desmetilados y 613 genes hipermetilados en la región del hipocampo del cerebro del ratón. Estos cambios fueron transitorios en las neuronas del hipocampo, y casi ninguno estuvo presente después de cuatro semanas.
Sin embargo, en ratones sometidos a condicionamiento de miedo condicional, después de cuatro semanas había más de 1,000 genes diferencialmente metilados y más de 1,000 genes expresados diferencialmente en la corteza cingulada anterior, donde los recuerdos a largo plazo se almacenan en el cerebro del ratón.
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