Neurogénesis adulta
La neurogénesis adulta es el proceso en el que las neuronas se generan a partir de células madre neurales en el adulto. Este proceso difiere de la neurogénesis prenatal.
En la mayoría de los mamíferos, las nuevas neuronas nacen a lo largo de la edad adulta en dos regiones del cerebro:
La zona subgranular (SGZ), parte de la circunvolución dentada del hipocampo, donde las células madre neurales dan a luz a las células granulares (implicadas en la formación de la memoria y el aprendizaje).
La zona subventricular (SVZ) de los ventrículos laterales se puede dividir en tres microdominios: lateral, dorsal y medial. Las células madre neurales migran al bulbo olfatorio a través de la corriente migratoria rostral donde se diferencian en interneuronas que participan en el sentido del olfato. Sin embargo, en humanos, se generan pocas neuronas de bulbo olfativo, si es que hay alguna, después del nacimiento.
Se ha prestado más atención a la neurogénesis en el giro dentado que en el cuerpo estriado. En los roedores, muchas de las neuronas del giro dentado recién nacido mueren poco después de nacer, pero algunas de ellas se integran funcionalmente en el tejido cerebral circundante. El número de neuronas nacidas en el hipocampo humano sigue siendo controvertido;
Algunos estudios han informado que en humanos adultos se agregan aproximadamente 700 nuevas neuronas en el hipocampo todos los días, mientras que otros estudios muestran que la neurogénesis del hipocampo adulto no existe en humanos, o si lo hace, está en niveles indetectables. Por lo tanto, el papel de las nuevas neuronas en la función cerebral del adulto sigue sin estar claro.
Se informa que la neurogénesis adulta desempeña un papel en el aprendizaje y la memoria, las emociones, el estrés, la depresión, la respuesta a las lesiones y otras afecciones.
Mecanismo
Células madre neurales adultas
Las células madre neurales (NSC) son las células multipotentes que se renuevan por sí mismas y que generan los fenotipos principales del sistema nervioso.
Reprogramación de linaje (transdiferenciación)
La evidencia emergente sugiere que los pericitos microvasculares neurales, bajo la instrucción de las células gliales residentes, se reprograman en interneuronas y enriquecen los microcircuitos neuronales locales. Esta respuesta se amplifica por angiogénesis concomitante.
Organismos modelo de neurogénesis
Planarian
Planarian es uno de los primeros organismos modelo utilizados para estudiar la regeneración con Pallas como el precursor de los estudios planarianos. Los planarios son un modelo clásico de invertebrados que en las últimas décadas se han utilizado para examinar la neurogénesis. El sistema nervioso central de un planario es simple, aunque está completamente formado con dos lóbulos ubicados en la cabeza y dos cordones nerviosos ventrales.
Este modelo se reproduce asexualmente produciendo un sistema nervioso completo y completamente funcional después de la división, lo que permite un examen constante de la neurogénesis.
Axolotl
El axolotl se usa con menos frecuencia que otros vertebrados, pero sigue siendo un modelo clásico para examinar la regeneración y la neurogénesis. Aunque el axolotl ha hecho su lugar en la investigación biomédica en términos de regeneración de extremidades, el organismo modelo ha mostrado una capacidad robusta para generar nuevas neuronas después del daño.
Los Axolotls han contribuido como un organismo puente entre invertebrados y mamíferos, ya que la especie tiene la capacidad regenerativa de experimentar una neurogénesis completa formando una amplia gama de poblaciones neuronales no limitadas a un nicho pequeño, sin embargo, la complejidad y La arquitectura es compleja y análoga en muchos aspectos al desarrollo neuronal humano.
Pez cebra
El pez cebra ha sido durante mucho tiempo un modelo de desarrollo clásico debido a su transparencia durante la organogénesis y se ha utilizado en gran medida en la neurogénesis de desarrollo temprano. ). El pez cebra muestra una fuerte capacidad neurogenerativa capaz de regenerar una variedad de tejidos y completar la diversidad neuronal (con la excepción de los astrocitos, ya que aún no se han identificado dentro del cerebro del pez cebra) con neurogénesis continua a lo largo de la vida.
En las últimas décadas, el modelo ha solidificado su papel en la regeneración de adultos y la neurogénesis después del daño.El pez cebra, como el axolotl, ha desempeñado un papel clave como organismo puente entre invertebrados y mamíferos. El pez cebra es un organismo de rápido desarrollo que es relativamente económico de mantener, al tiempo que proporciona al campo facilidad de manipulación genética y un sistema nervioso complejo.
Chick
Aunque los aviares se han utilizado principalmente para estudiar el desarrollo embrionario temprano, en las últimas décadas el polluelo en desarrollo ha desempeñado un papel fundamental en el examen de la neurogénesis y la regeneración, ya que el polluelo joven es capaz de recambio neuronal a una edad temprana, pero pierde la capacidad neurogenerativa en la edad adulta.
La pérdida de la capacidad neurorregenerativa sobre la maduración ha permitido a los investigadores examinar más a fondo los reguladores genéticos de la neurogénesis.
Roedores
Los roedores, ratones y ratas, han sido el organismo modelo más destacado desde el descubrimiento de las neuronas modernas por Santiago Ramón y Cajal. Los roedores tienen una arquitectura muy similar y un sistema nervioso complejo con muy poca capacidad regenerativa similar a la que se encuentra en los humanos.
Por esa razón, los roedores se han usado mucho en pruebas preclínicas. Los roedores muestran una amplia gama de circuitos neuronales responsables de comportamientos complejos que los hacen ideales para los estudios de poda dendrítica y cizallamiento axonal. Si bien el organismo es un análogo humano fuerte, el modelo tiene sus limitaciones que no se encuentran en los modelos anteriores:
Mayor costo de mantenimiento, menor número de reproductores y las capacidades neurogenerativas limitadas.
Pulpo
También conocido como el pulpo a común, cefalópodo, este organismo tiene un intrincado sistema nervioso que demuestra la capacidad del cerebro para producir nuevas células. En este caso y en otros taxones en comparación, estos organismos se adaptan a entornos impredecibles mediante el uso de células cerebrales recién formadas.
Esto es durante un corto período de vida (hembra alrededor de un año) donde los pulpos salvajes silvestres concentran la mayor parte de su energía en el apareamiento y el cuidado de la descendencia. Los resultados sugieren que el pulpo vulgar como otras especies de vida corta tiene una proliferación compleja del hipocampo, necesaria para la navegación espacial y la memoria a corto y largo plazo.
Seguimiento de la neurogénesis
La creación de nuevas células cerebrales funcionales se puede medir de varias maneras, resumidas en las siguientes secciones.
Etiquetado de ADN
El ADN marcado puede rastrear el linaje de las células en división y determinar la ubicación de sus células hijas. Se inserta un análogo de ácido nucleico en el genoma de una célula generadora de neuronas (como una célula glial o una célula madre neural ). Los análogos de timina (3H) timidina y BrdU son etiquetas de ADN de uso común, y se utilizan para el radiomarcaje y la inmunohistoquímica, respectivamente.
Determinación del destino a través de marcadores de linaje neuronal
El etiquetado de ADN se puede usar junto con marcadores de linaje neuronal para determinar el destino de las nuevas células cerebrales funcionales. Primero, los nucleótidos marcados incorporados se usan para detectar las poblaciones de células hijas recientemente divididas. Los tipos de células específicas se determinan con diferencias únicas en su expresión de proteínas, que pueden usarse como antígenos en un inmunoensayo.
Por ejemplo, NeuN / Fox y GFAP son antígenos comúnmente utilizados para detectar neuronas, glía ycélulas ependimarias. Ki es el antígeno más utilizado para detectar la proliferación celular. Algunos antígenos pueden usarse para medir etapas específicas de células madre. Por ejemplo, las células madre requieren el gen sox para mantener la pluripotencia y se utilizan para detectar concentraciones duraderas de células madre en el tejido del SNC.
La proteína nestina es un filamento intermedio, que es esencial para el crecimiento radial de los axones y, por lo tanto, se utiliza para detectar la formación de nuevas sinapsis.
Recombinación Cre-Lox
Algunos estudios de rastreo genético utilizan la recombinación cre-lox para unir un promotor a un gen informador, como el gen lacZ o GFP. Este método puede usarse para la cuantificación a largo plazo de la división y el marcado celular, mientras que los procedimientos mencionados anteriormente solo son útiles para la cuantificación a corto plazo.
Vectores virales
Recientemente se ha vuelto más común usar virus recombinantes para insertar la información genética que codifica marcadores específicos (generalmente fluoróforos proteicos como GFP ) que solo se expresan en células de cierto tipo. El gen marcador se inserta aguas abajo de un promotor, lo que lleva a la transcripción de ese marcador solo en las células que contienen el factor o factores de transcripción que se unen a ese promotor.
Por ejemplo, un plásmido recombinante puede contener el promotor de doublecortin, una proteína expresada predominantemente porneuronas, aguas arriba de una secuencia que codifica para GFP, haciendo que las células infectadas tengan un color verde fluorescente tras la exposición a la luz en el rango azul a ultravioleta, mientras que las células que no expresan doublecortin no se ven afectadas, incluso si contienen el plásmido.
Muchas células contendrán múltiples copias del plásmido y el fluoróforo en sí, permitiendo que las propiedades fluorescentes se transfieran a lo largo del linaje de una célula infectada.
Al etiquetar una célula que da lugar a neuronas, como las células madre neurales o las células precursoras neuronales, se puede rastrear la creación, la proliferación e incluso la migración de neuronas recién creadas. Sin embargo, es importante tener en cuenta que, si bien el plásmido es estable durante largos períodos de tiempo, sus productos proteicos pueden tener semividas muy variables y su fluorescencia puede disminuir y diluirse demasiado para ser visto dependiendo del número de la ronda de replicación que han experimentado, lo que hace que este método sea más útil para rastrear precursores neuronales o células madre neurales similares en lugar de las neuronas mismas.
La inserción de material genético a través de un vector viral.tiende a ser esporádico e infrecuente en relación con el número total de células en una región de tejido dada, lo que hace que la cuantificación de la división celular sea inexacta. Sin embargo, el método anterior puede proporcionar datos muy precisos con respecto a cuándo nació una célula, así como las morfologías celulares completas.
Métodos para inhibir la neurogénesis
Muchos estudios que analizan el papel de la neurogénesis adulta utilizan un método para inhibir la proliferación celular en regiones cerebrales específicas, imitando una inhibición de la neurogénesis, para observar los efectos sobre el comportamiento.
Inhibición farmacológica
La inhibición farmacológica se usa ampliamente en varios estudios, ya que proporciona muchos beneficios. En general, es económico en comparación con otros métodos, como la irradiación, se puede usar en varias especies y no requiere ningún procedimiento invasivo o cirugía para los sujetos.
Sin embargo, plantea ciertos desafíos, ya que estos inhibidores no se pueden usar para inhibir la proliferación en regiones específicas, lo que conduce a efectos no específicos de otros sistemas afectados. Para evitar estos efectos, se debe trabajar más para determinar las dosis óptimas para minimizar los efectos en los sistemas no relacionados con la neurogénesis.
Un inhibidor farmacológico común para la neurogénesis adulta es el acetato de metilazoximetanol (MAM), un agente quimioterapéutico. Otros inhibidores de la división celular comúnmente utilizados en los estudios son la citarabina y la temozolomida.
Farmacogenética
Otro método utilizado para estudiar los efectos de la neurogénesis adulta es usar modelos farmacogenéticos. Estos modelos proporcionan diferentes beneficios de la ruta farmacológica, ya que permite una mayor especificidad al dirigir precursores específicos a la neurogénesis y promotores específicos de células madre.
También permite la especificidad temporal con la interacción de ciertas drogas. Esto es beneficioso al observar específicamente la neurogénesis en la edad adulta, después del desarrollo normal de otras regiones en el cerebro.
La timidina quinasa del virus del herpes simple (HSV-TK) se ha utilizado en estudios junto con medicamentos antivirales para inhibir la neurogénesis adulta. Funciona atacando las células madre utilizando proteínas ácidas fibrilares gliales y la expresión de nestina. Estas células madre específicas sufren muerte celular en lugar de proliferación celular cuando se exponen a medicamentos antivirales.
La proteína Cre también se usa comúnmente para atacar las células madre que sufrirán cambios genéticos tras el tratamiento con tamoxifeno.
Irradiación
La irradiación es un método que permite una inhibición muy específica de la neurogénesis adulta. Puede dirigirse al cerebro para evitar afectar a otros sistemas y tener efectos inespecíficos. Incluso se puede usar para apuntar a regiones cerebrales específicas, lo cual es importante para determinar cómo la neurogénesis adulta en diferentes áreas del cerebro afecta el comportamiento.
Sin embargo, la irradiación es más costosa que los otros métodos y también requiere un gran equipo con personas capacitadas.
Inhibición de la neurogénesis adulta en el hipocampo
Muchos estudios han observado cómo la inhibición de la neurogénesis adulta en otros mamíferos, como las ratas y los ratones, afecta su comportamiento. Se ha demostrado que la inhibición de la neurogénesis adulta en el hipocampo tiene diversos efectos sobre el aprendizaje y la memoria, el condicionamiento y los comportamientos de investigación.
Se ha observado un condicionamiento de miedo deteriorado en estudios que involucran ratas con falta de neurogénesis adulta en el hipocampo. La inhibición de la neurogénesis adulta en el hipocampo también se ha relacionado con cambios en el comportamiento en tareas de investigación. Las ratas también muestran una disminución de los comportamientos de congelación contextualizados en respuesta al miedo contextualizado y al deterioro en el aprendizaje de ubicaciones espaciales cuando carecen de neurogénesis adulta.
Efectos sobre la separación de patrones
Se cree que los cambios en el aprendizaje y la memoria observados en los estudios mencionados anteriormente están relacionados con el papel de la neurogénesis adulta en la regulación de la separación de patrones. La separación de patrones se define como «un proceso para eliminar la redundancia de entradas similares para que los eventos se puedan separar entre sí y se pueda reducir la interferencia, y además puede producir un conjunto de salidas más ortogonal, disperso y categorizado.
Este deterioro en la separación de patrones podría explicar los impedimentos observados en otras tareas de aprendizaje y memoria. Una capacidad disminuida para reducir la interferencia podría conducir a una mayor dificultad para formar y retener nuevos recuerdos., aunque es difícil discriminar entre los efectos de la neurogénesis en el aprendizaje y la separación de patrones debido a las limitaciones en los resultados del comportamiento de interpretación «.
Los estudios demuestran que las ratas con neurogénesis adulta inhibida demuestran dificultad para diferenciar y aprender el condicionamiento del miedo contextualizado. Las ratas con neurogénesis adulta bloqueada también muestran alteración de la congelación diferencial cuando se requiere que diferencien entre contextos similares.
Esto también afecta su reconocimiento espacial en las pruebas de laberinto de brazos radiales cuando los brazos están más juntos que cuando están más separados. Un metaanálisis de estudios conductuales que evalúan el efecto de la neurogénesis en diferentes pruebas de separación de patrones ha demostrado un efecto constante de la ablación de la neurogénesis en el rendimiento, aunque hay excepciones en la literatura.
Efectos sobre la inhibición del comportamiento
La inhibición del comportamiento es importante en ratas y otros animales para detener lo que están haciendo actualmente para reevaluar una situación en respuesta a una amenaza o cualquier otra cosa que pueda requerir su atención.
Las ratas con hipocampo lesionado muestran menos inhibición del comportamiento cuando se exponen a amenazas, como el olor a gato. La interrupción de la proliferación celular normal y el desarrollo de la circunvolución dentada en ratas en desarrollo también perjudica su respuesta de congelación, que es un ejemplo de inhibición del comportamiento, cuando se expone a una rata macho adulta desconocida.
Este deterioro en la inhibición del comportamiento también se vincula con el proceso de aprendizaje y memoria, ya que reprimir las respuestas o comportamientos incorrectos requiere la capacidad de inhibir esa respuesta.
Implicaciones
Papel en el aprendizaje
La relevancia funcional de la neurogénesis adulta es incierta, pero existe evidencia de que la neurogénesis adulta del hipocampo es importante para el aprendizaje y la memoria. Se han sugerido múltiples mecanismos para la relación entre el aumento de la neurogénesis y la cognición mejorada, incluidas las teorías computacionales para demostrar que las nuevas neuronas aumentan la capacidad de la memoria, reducen la interferencia entre los recuerdos, o agregan información sobre el tiempo a los recuerdos.
Los experimentos dirigidos a la ablación de la neurogénesis han resultado poco concluyentes, pero varios estudios han propuesto la dependencia neurogénica en algunos tipos de aprendizaje,y otros que no ven ningún efecto. Los estudios han demostrado que el acto de aprender en sí mismo está asociado con una mayor supervivencia neuronal.
Sin embargo, los hallazgos generales de que la neurogénesis adulta es importante para cualquier tipo de aprendizaje son equívocos.
Enfermedad de Alzheimer
Algunos estudios sugieren que la disminución de la neurogénesis del hipocampo puede conducir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, otros plantean la hipótesis de que los pacientes con AD han aumentado la neurogénesis en la región CA del cuerno de Ammon (la región principal de la patología del hipocampo AD) para compensar la pérdida neuronal.
Si bien se desconoce la naturaleza exacta de la relación entre la neurogénesis y la enfermedad de Alzheimer, la neurogénesis estimulada por el factor de crecimiento similar a la insulina 1 produce cambios importantes en la plasticidad del hipocampo y parece estar involucrada en la patología de Alzheimer.
Alopregnanolona, un neuroesteroide, ayuda a la neurogénesis continua en el cerebro. Los niveles de alopregnanolona en el cerebro disminuyen en la vejez y la enfermedad de Alzheimer. La allopregnanolona se ha demostrado mediante la reversión del deterioro de la neurogénesis para revertir los déficits cognitivos en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer.
Se ha demostrado que los receptores de ef y la señalización de efrina regulan la neurogénesis adulta en el hipocampo y se han estudiado como objetivos potenciales para tratar algunos síntomas de la EA. Moléculas asociadas con la patología de AD, incluidas ApoE, PS y APP, también se ha encontrado que impactan la neurogénesis adulta en el hipocampo.
Papel en la esquizofrenia
Los estudios sugieren que las personas con esquizofrenia tienen un volumen reducido de hipocampo, que se cree que es causado por una reducción de la neurogénesis adulta. En consecuencia, este fenómeno podría ser la causa subyacente de muchos de los síntomas de la enfermedad. Además, varios trabajos de investigación se refirieron a cuatro genes, la proteína de unión a la distrobrevina 1 (DTNBP), la neuregulina 1 (NRG), interrumpida en la esquizofrenia 1 (DISC) y el receptor de neuregulina 1 (ERBB), como posiblemente responsables de este déficit en la normalidad regeneración de neuronas.
Las similitudes entre la depresión y la esquizofrenia sugieren un posible vínculo biológico entre las dos enfermedades. Sin embargo, se deben realizar más investigaciones para demostrar claramente esta relación.
Neurogénesis adulta y trastorno depresivo mayor
La investigación indica que la neurogénesis del hipocampo adulto está inversamente relacionada con el trastorno depresivo mayor (MDD). La neurogénesis disminuye en el hipocampo de los modelos animales del trastorno depresivo mayor, y muchos tratamientos para el trastorno, incluidos los medicamentos antidepresivos y la terapia electroconvulsiva, aumentan la neurogénesis del hipocampo.
Se ha teorizado que la disminución de la neurogénesis del hipocampo en personas con trastorno depresivo mayor puede estar relacionada con los altos niveles de hormonas del estrés llamadas glucocorticoides, que también están asociadas con el trastorno. El hipocampo instruye el eje hipotalámico-pituitario-adrenalpara producir menos glucocorticoides cuando los niveles de glucocorticoides son altos.
Un hipocampo que funciona mal, por lo tanto, podría explicar los niveles crónicamente altos de glucocorticoides en individuos con trastorno depresivo mayor. Sin embargo, algunos estudios han indicado que la neurogénesis del hipocampo no es menor en individuos con trastorno depresivo mayor y que los niveles de glucocorticoides en sangre no cambian cuando cambia la neurogénesis del hipocampo, por lo que las asociaciones aún son inciertas.
Estrés y depresión
Muchos ahora creen que el estrés es el factor más importante para el inicio de la depresión, además de la genética. Como se discutió anteriormente, las células del hipocampo son sensibles al estrés, lo que puede conducir a una disminución de la neurogénesis. Esta área se considera con mayor frecuencia al examinar las causas y los tratamientos de la depresión.
Los estudios han demostrado que la extirpación de la glándula suprarrenal en ratas provocó un aumento de la neurogénesis en la circunvolución dentada. La glándula suprarrenal es responsable de producir cortisol en respuesta a un factor estresante, una sustancia que cuando se produce en cantidades crónicas provoca la baja regulación de los receptores de serotonina y suprime el nacimiento de neuronas.En el mismo estudio se demostró que la administración de corticosterona a animales normales suprimía la neurogénesis, el efecto contrario.
La clase más típica de antidepresivos administrados para esta enfermedad son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y su eficacia puede explicarse por la neurogénesis. En un cerebro normal, un aumento en la serotonina provoca la supresión de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) a través de la conexión con el hipocampo.
Actúa directamente sobre el núcleo paraventricular para disminuir la liberación de CRH y regular hacia abajo el funcionamiento de la noradrenalina en el locus coeruleus.Debido a que la CRH está siendo reprimida, la disminución en la neurogénesis que se asocia con niveles elevados de esta también se revierte.
Esto permite la producción de más células cerebrales, en particular en el receptor 5-HTa en la circunvolución dentada del hipocampo, que se ha demostrado que mejora los síntomas de la depresión. Normalmente las neuronas tardan entre tres y seis semanas en madurar,que es aproximadamente la misma cantidad de tiempo que toma para que los ISRS surtan efecto.
Esta correlación fortalece la hipótesis de que los ISRS actúan a través de la neurogénesis para disminuir los síntomas de la depresión. Algunos neurocientíficos han expresado su escepticismo de que la neurogénesis es funcionalmente significativa, dado que una pequeña cantidad de neuronas nacientes están realmente integradas en los circuitos neuronales existentes.
Sin embargo, un estudio reciente utilizó la irradiación de neuronas nacientes del hipocampo en primates no humanos (NHP) para demostrar que se necesita neurogénesis para la eficacia de los antidepresivos.
Las neuronas nacidas en adultos parecen tener un papel en la regulación del estrés. Los estudios han relacionado la neurogénesis con las acciones beneficiosas de antidepresivos específicos, lo que sugiere una conexión entre la disminución de la neurogénesis del hipocampo y la depresión. En un estudio pionero, los científicos demostraron que los beneficios conductuales de la administración de antidepresivos en ratones se revierten cuando se evita la neurogénesis con técnicas de irradiación con rayos x.
De hecho, las neuronas recién nacidas son más excitables que las neuronas más viejas debido a una expresión diferencial de los receptores GABA.Un modelo plausible, por lo tanto, es que estas neuronas aumentan el papel del hipocampo en el mecanismo de retroalimentación negativa del eje HPA (estrés fisiológico) y quizás en la inhibición de la amígdala (la región del cerebro responsable de las respuestas temerosas a los estímulos).
De hecho, la supresión de la neurogénesis adulta puede conducir a una mayor respuesta al estrés del eje HPA en situaciones levemente estresantes. Esto es consistente con numerosos hallazgos que vinculan las actividades para aliviar el estrés (aprendizaje, exposición a un ambiente nuevo pero benigno y ejercicio) con niveles elevados de neurogénesis, así como la observación de que los animales expuestos al estrés fisiológico (cortisol) o psicológico estrés(p.
Ej., aislamiento) muestran niveles marcadamente disminuidos de neuronas recién nacidas. En condiciones de estrés crónico, la elevación de las neuronas del recién nacido por los antidepresivos mejora el control dependiente del hipocampo sobre la respuesta al estrés; sin neuronas recién nacidas, los antidepresivos no pueden restablecer la regulación de la respuesta al estrés y la recuperación se vuelve imposible.
Algunos estudios han planteado la hipótesis de que el aprendizaje y la memoria están vinculados a la depresión, y que la neurogénesis puede promover la neuroplasticidad. Un estudio propone que el estado de ánimo puede estar regulado, a nivel básico, por la plasticidad y, por lo tanto, no por la química.
Por consiguiente, los efectos del tratamiento antidepresivo solo serían secundarios al cambio en la plasticidad. Sin embargo, otro estudio ha demostrado una interacción entre los antidepresivos y la plasticidad; Se ha demostrado que el antidepresivo fluoxetina restaura la plasticidad en el cerebro de la rata adulta.
Los resultados de este estudio implican que en lugar de ser secundario a los cambios en la plasticidad, la terapia antidepresiva podría promoverlo.
Efectos de la reducción del sueño
Un estudio ha relacionado la falta de sueño con una reducción en la neurogénesis del hipocampo de roedores. El mecanismo propuesto para la disminución observada fue el aumento de los niveles de glucocorticoides. Se demostró que dos semanas de privación del sueño actuaron como un inhibidor de la neurogénesis, que se revirtió después del regreso del sueño normal e incluso se desplazó a un aumento temporal de la proliferación celular normal.
Más precisamente, cuando los niveles de corticosterona están elevados, la falta de sueño inhibe este proceso. Sin embargo, los niveles normales de neurogénesis después de la privación crónica del sueño regresan después de 2 semanas, con un aumento temporal de la neurogénesis. Si bien esto se reconoce, se pasa por alto la demanda de glucosa en sangre exhibida durante los estados hipoglucémicos diabéticos temporales.
La Asociación Americana de Diabetes, entre muchos documentos, descubrió la pseudosenilia y la agitación durante los estados de hipoglucemia temporales. Se necesita mucha más documentación clínica para demostrar de manera competente el vínculo entre la disminución de la glucosa hematológica y la actividad neuronal y el estado de ánimo.
Posible uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por una pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. El trasplante de células precursoras dopaminérgicas fetales ha allanado el camino para la posibilidad de una terapia de reemplazo celular que podría mejorar los síntomas clínicos en los pacientes afectados.
En los últimos años, los científicos han proporcionado evidencia de la existencia de células madre neurales con el potencial de producir nuevas neuronas, particularmente de un fenotipo dopaminérgico, en el cerebro de los mamíferos adultos.El agotamiento experimental de dopamina en roedores disminuye la proliferación de células precursoras tanto en la zona subependimaria como en la zona subgranular.
La proliferación se restaura por completo mediante un agonista selectivo de los receptores tipo D2 (DL). Se han identificado células madre neuronales en las regiones neurogénicas del cerebro, donde la neurogénesis está en curso de forma constitutiva, pero también en las zonas no neurogénicas, como el mesencéfalo y el cuerpo estriado, donde no se cree que la neurogénesis ocurra en condiciones fisiológicas normales.
Investigaciones más recientes han demostrado que, de hecho, existe neurogénesis en el cuerpo estriado. Una comprensión detallada de los factores que rigen las células madre neurales adultas in vivoen última instancia, puede conducir a terapias de células elegantes para trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson al movilizar células madre neurales endógenas autólogas para reemplazar las neuronas degeneradas.
Lesión cerebral traumática
Las lesiones cerebrales traumáticas varían en su mecanismo de lesión, produciendo un trauma contundente o penetrante que resulta en una lesión primaria y secundaria con excitotoxicidad y muerte neuronal de propagación relativamente amplia. Debido a la abrumadora cantidad de lesiones cerebrales traumáticas como resultado de la Guerra contra el Terror, se han realizado enormes investigaciones para comprender mejor la fisiopatología de las lesiones cerebrales traumáticas, así como la neuroprotección.intervenciones y posibles intervenciones que provocan la neurogénesis restaurativa.
Las intervenciones hormonales, como la progesterona, el estrógeno y la alopregnanolona, han sido examinadas en las últimas décadas como posibles agentes neuroprotectores después de lesiones cerebrales traumáticas para reducir la respuesta inflamatoria a la muerte neuronal. En los roedores, que carecen de la capacidad regenerativa para la neurogénesis adulta, la activación de las células madre después de la administración del agonista del receptor de acetilcolina nicotínico α7, PNU-, se ha identificado en retinas dañadas con seguimiento.
Trabajo de trabajo examinando la activación de la neurogénesis en mamíferos después de una lesión cerebral traumática. Actualmente, no hay intervención médica que haya pasadoensayos clínicos de fase III para su uso en la población humana.
Factores que afectan
Cambios en la vejez
La neurogénesis se reduce sustancialmente en el hipocampo de animales de edad avanzada, lo que aumenta la posibilidad de que pueda estar relacionado con disminuciones relacionadas con la edad en la función del hipocampo. Por ejemplo, la tasa de neurogénesis en animales ancianos es predictiva de la memoria.
Sin embargo, las células recién nacidas en animales de edad están funcionalmente integradas.Dado que la neurogénesis ocurre a lo largo de la vida, se podría esperar que el hipocampo aumentara constantemente de tamaño durante la edad adulta, y que, por lo tanto, el número de células granulares aumentaría en animales de edad avanzada.
Sin embargo, este no es el caso, lo que indica que la proliferación está equilibrada por la muerte celular. Por lo tanto, no es la adición de nuevas neuronas en el hipocampo lo que parece estar relacionado con las funciones del hipocampo, sino más bien la tasa de renovación de las células granulares.
Efectos del ejercicio
Los científicos han demostrado que la actividad física en forma de ejercicio voluntario resulta en un aumento en el número de neuronas recién nacidas en el hipocampo de ratones y ratas. Estos y otros estudios han demostrado que el aprendizaje en ambas especies puede mejorarse mediante el ejercicio físico.
Investigaciones recientes han demostrado que el factor neurotrófico derivado del cerebro y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 son mediadores clave de la neurogénesis inducida por el ejercicio. El ejercicio aumenta la producción de BDNF, así como la subunidad NRB del receptor NMDA.El ejercicio aumenta la absorción de IGF- del torrente sanguíneo en varias regiones del cerebro, incluido el hipocampo.
Además, IGF- altera la expresión de c-fos en el hipocampo. Cuando el IGF- está bloqueado, el ejercicio ya no induce neurogénesis. Otra investigación demostró que el ejercicio de ratones que no producían beta-endorfina, una hormona que eleva el estado de ánimo, no tuvo cambios en la neurogénesis. Sin embargo, los ratones que produjeron esta hormona, junto con el ejercicio, exhibieron un aumento en las células del recién nacido y su tasa de supervivencia.
Si bien la asociación entre la neurogénesis mediada por el ejercicio y la mejora del aprendizaje sigue sin estar clara, este estudio podría tener fuertes implicaciones en los campos del envejecimiento y / o la enfermedad de Alzheimer.
Efectos de los cannabinoides
Algunos estudios han demostrado que la estimulación de los cannabinoides da como resultado el crecimiento de nuevas células nerviosas en el hipocampo a partir de células madre embrionarias y adultas. En 2005, un estudio clínico de ratas en la Universidad de Saskatchewan mostró la regeneración de las células nerviosas en el hipocampo.
Los estudios han demostrado que una droga sintética que se asemeja al THC, el principal ingrediente psicoactivo de la marihuana, proporciona cierta protección contra la inflamación cerebral, lo que podría mejorar la memoria a una edad más avanzada. Esto se debe a los receptores en el sistema que también pueden influir en la producción de nuevas neuronas.
No obstante, un estudio dirigido a la Universidad de Rutgers demostró cómo se alteró la sincronización de los potenciales de acción en el hipocampo de las ratas después de la administración de THC. La falta de sincronización se correspondía con el rendimiento deteriorado en una prueba estándar de memoria.
Estudios recientes indican que un cannabinoide natural de cannabis, el cannabidiol (CBD), aumenta la neurogénesis adulta sin tener ningún efecto en el aprendizaje. Sin embargo, el THC perjudicó el aprendizaje y no tuvo efecto sobre la neurogénesis. Una mayor proporción de CBD a THC en los análisis de cabello de los consumidores de cannabis se correlaciona con la protección contra la reducción de la materia gris en el hipocampo derecho.También se ha observado que el CBD atenúa los déficits en el recuerdo de la prosa y la memoria asociativa visoespacial de aquellos que actualmente están bajo la influencia del cannabis, lo que implica efectos neuroprotectores contra la exposición intensa al THC.
La neurogénesis podría desempeñar un papel en sus efectos neuroprotectores, pero se requiere más investigación.
Algunos estudios han informado una asociación positiva entre el THC y la neurogénesis del hipocampo. Algunos de ellos hipotetizan un efecto bifásico, algunos de ellos expresan que parte de los efectos negativos podrían atribuirse a la neuroadaptación debido a la exposición en un período específico de la vida, y que podría revertirse.
Regulación
Muchos factores pueden afectar la tasa de neurogénesis del hipocampo. Se ha demostrado que el ejercicio y un entorno enriquecido promueven la supervivencia de las neuronas y la integración exitosa de las células recién nacidas en el hipocampo existente. Otro factor es la lesión del sistema nervioso central ya que la neurogénesis ocurre después de la isquemia cerebral, ataques epilépticos, y meningitis bacteriana.
Por otro lado, afecciones como el estrés crónico, la infección viral. y envejecimientopuede resultar en una disminución de la proliferación neuronal. Los factores circulantes dentro de la sangre pueden reducir la neurogénesis. En humanos que envejecen sanos, los niveles de plasma y líquido cefalorraquídeo de ciertas quimiocinas están elevados.
En un modelo de ratón, los niveles plasmáticos de estas quimiocinas se correlacionan con una neurogénesis reducida, lo que sugiere que la neurogénesis puede ser modulada por ciertos cambios sistémicos globales dependientes de la edad. Estas quimiocinas incluyen CCL, CCL y CCL, que están altamente localizadas en cromosomas humanos y de ratones, lo que implica un locus genético en el envejecimiento.Otro estudio implicó la citocina, IL-beta, que es producida por la glía.
Ese estudio encontró que bloquear la IL- podría prevenir parcialmente el deterioro severo de la neurogénesis causada por una infección viral.
La regulación epigenética también juega un papel importante en la neurogénesis. La metilación del ADN es crítica en la determinación del destino de las células madre neurales adultas en la zona subventricular para la neurogénesis postnatal a través de la regulación de genes neurónicos como Dlx, Neurog y Sp.
Se ha demostrado que muchos microARN como miR- y miR- influyen en el tamaño cortical y la estratificación durante el desarrollo.
Historia
Los primeros neuroanatomistas, incluido Santiago Ramón y Cajal, consideraban el sistema nervioso fijo e incapaz de regenerarse. Joseph Altman presentó la primera evidencia de neurogénesis de mamíferos adultos en la corteza cerebral en 1962, seguida de una demostración de neurogénesis adulta en la circunvolución dentada del hipocampo en 1963.
En 1969, Joseph Altman descubrió y nombró La corriente migratoria rostral como fuente de neuronas de células granulares generadas por adultos en el bulbo olfatorio. Hasta la década de 1980, la comunidad científica ignoró estos hallazgos a pesar del uso del método más directo para demostrar la proliferación celular en los primeros estudios, es decir, la autorradiografía con 3H-timidina.
En ese momento, Shirley Bayer (y Michael Kaplan ) mostraron nuevamente que existe neurogénesis adulta en mamíferos (ratas), y Nottebohm mostró el mismo fenómeno en las aves, lo que despertó un renovado interés en el tema. Los estudios en la década de 1990 finalmente pusieron la investigación sobre la neurogénesis adulta en una búsqueda general.
También a principios de la década de 1990 se demostró la neurogénesis del hipocampo en primates no humanos y humanos. Más recientemente, también se ha caracterizado la neurogénesis en el cerebelo de conejos adultos. Además, algunos autores (particularmente Elizabeth Gould ) han sugerido que la neurogénesis adulta también puede ocurrir en regiones dentro del cerebro que generalmente no están asociadas con la neurogénesis, incluida la neocorteza.
Sin embargo, otros han cuestionado la evidencia científica de estos hallazgos, argumentando que las nuevas células pueden ser de origen glial. Investigaciones recientes han aclarado el efecto regulador de GABAen células madre neurales. Los conocidos efectos inhibitorios del GABA en todo el cerebro también afectan los circuitos locales que provocan que una célula madre se vuelva inactiva.
Descubrieron que el diazepam (Valium) tiene un efecto similar.
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