Neuroplasticidad estructural relacionada con la adicción
La adicción es un estado caracterizado por una participación compulsiva en estímulos gratificantes, a pesar de las consecuencias adversas. El proceso de desarrollar una adicción ocurre a través del aprendizaje instrumental, que también se conoce como condicionamiento operante.
Los neurocientíficos creen que el comportamiento de los drogadictos es una correlación directa con algún cambio fisiológico en su cerebro, causado por el uso de drogas. Esta visión cree que hay una función corporal en el cerebro que causa la adicción. Esto es provocado por un cambio en el cerebro causado por daño cerebral o adaptación del uso crónico de drogas.
En los humanos, la adicción se diagnostica de acuerdo con modelos de diagnóstico como el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, a través de los comportamientos observados. Ha habido un avance significativo en la comprensión de los cambios estructurales que ocurren en partes del cerebro involucradas en la vía de recompensa ( sistema mesolímbico ) que subyace a la adicción.
La mayor parte de la investigación se ha centrado en dos porciones del cerebro: el área tegmental ventral (VTA) y el núcleo accumbens (NAc).
El VTA es la porción del sistema mesolímbico responsable de difundir la dopamina a todo el sistema. El VTA es estimulado por ″ experiencias gratificantes ″. La liberación de dopamina por el VTA induce placer, lo que refuerza los comportamientos que conducen a la recompensa. Las drogas de abuso aumentan la capacidad del VTA de proyectar dopamina al resto del circuito de recompensa.
Estos cambios estructurales solo duran de 7 a 10 días, sin embargo, lo que indica que el VTA no puede ser la única parte del cerebro que se ve afectada por el consumo de drogas y cambia durante el desarrollo de la adicción.
El núcleo accumbens (NAc) desempeña un papel esencial en la formación de la adicción. Casi todas las drogas con potencial adictivo inducen la liberación de dopamina en el NAc. En contraste con el VTA, el NAc muestra cambios estructurales a largo plazo. Las drogas de abuso debilitan las conexiones dentro de la NAc después del uso habitual, así como después del uso y la retirada.
Cambios estructurales del aprendizaje
El aprendizaje por experiencia ocurre a través de modificaciones de los circuitos estructurales del cerebro. Estos circuitos están compuestos de muchas neuronas y sus conexiones, llamadas sinapsis, que ocurren entre el axón de una neurona y la dendrita de otra. Una sola neurona generalmente tiene muchas dendritas que se llaman ramas dendríticas, cada una de las cuales puede ser sinapsulada por muchos axones.
A lo largo de las ramas dendríticas puede haber cientos o incluso miles de espinas dendríticas, protuberancias estructurales que son sitios de sinapsis excitadoras. Estas espinas aumentan el número de axones desde los cuales la dendrita puede recibir información. Las espinas dendríticas son muy plásticas, lo que significa que se pueden formar y eliminar muy rápidamente, en el orden de unas pocas horas.
Más espinas crecen en una dendrita cuando se activa de forma repetitiva. Los cambios en la columna dendrítica se han correlacionado con la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD).
LTP es la forma en que se fortalecen las conexiones entre las neuronas y las sinapsis. LTD es el proceso por el cual las sinapsis se debilitan. Para que se produzca LTP, los receptores NMDA en la columna dendrítica envían señales intracelulares para aumentar el número de receptores AMPA en la neurona sináptica posterior.
Si una columna se estabiliza mediante la activación repetida, la columna se vuelve en forma de hongo y adquiere muchos más receptores de AMPA. Este cambio estructural, que es la base de LTP, persiste durante meses y puede ser una explicación de algunos de los cambios de comportamiento a largo plazo que están asociados con los comportamientos aprendidos, incluida la adicción.
Metodologías de investigación
Modelos animales
Los modelos animales, especialmente ratas y ratones, se utilizan para muchos tipos de investigación biológica. Los modelos animales de adicción son particularmente útiles porque los animales que son adictos a una sustancia muestran comportamientos similares a los adictos humanos. Esto implica que los cambios estructurales que pueden observarse después de que el animal ingiere un medicamento pueden correlacionarse con los cambios de comportamiento de un animal, así como con cambios similares que ocurren en humanos.
Protocolos de administración
La administración de drogas que a menudo se abusa pueden realizarse por el experimentador (no contingente) o por un método de autoadministración (contingente). Este último generalmente involucra al animal presionando una palanca para recibir un medicamento. Los modelos no contingentes generalmente se usan por conveniencia, siendo útiles para examinar los efectos farmacológicos y estructurales de los medicamentos.
Los métodos contingentes son más realistas porque el animal controla cuándo y qué cantidad del medicamento recibe. Esto generalmente se considera un mejor método para estudiar los comportamientos asociados con la adicción. Se ha demostrado que la administración contingente de medicamentos produce cambios estructurales más grandes en ciertas partes del cerebro, en comparación con la administración no contingente.
Tipos de drogas
Todas las drogas de abuso promueven directa o indirectamente la señalización de dopamina en las neuronas de dopamina mesolímbicas que se proyectan desde el área tegmental ventral al núcleo accumbens (NAc). Los tipos de medicamentos utilizados en la experimentación aumentan la liberación de dopamina a través de diferentes mecanismos.
Opiáceos
Los opiáceos son una clase de sedantes con capacidad para aliviar el dolor. La morfina es un opiáceo que se usa comúnmente en pruebas de adicción en animales. Los opiáceos estimulan las neuronas de dopamina en el cerebro indirectamente al inhibir la liberación de GABA de las interneuronas moduladoras que hacen sinapsis en las neuronas de dopamina.
GABA es un neurotransmisor inhibitorio que disminuye la probabilidad de que la neurona objetivo envíe una señal posterior.
Estimulantes
Los estimulantes utilizados regularmente en la experimentación en neurociencia son la cocaína y la anfetamina. Estas drogas inducen un aumento en la dopamina sináptica al inhibir la recaptación de dopamina de la hendidura sináptica, aumentando efectivamente la cantidad de dopamina que llega a la neurona objetivo.
El camino de la recompensa
La vía de recompensa, también llamada sistema mesolímbico del cerebro, es la parte del cerebro que registra la recompensa y el placer. Este circuito refuerza el comportamiento que conduce a un resultado positivo y placentero. En la adicción a las drogas, los comportamientos de búsqueda de drogas se ven reforzados por la avalancha de dopamina que sigue a la administración de una droga de abuso.
Los efectos de las drogas de abuso en el área ventral tegmental (VTA) y el núcleo accumbens (NAc) se han estudiado ampliamente.
Las drogas de abuso cambian la complejidad de la ramificación dendrítica, así como el número y el tamaño de las ramas tanto en el VTA como en el NAc. Por correlación, estos cambios estructurales se han relacionado con comportamientos adictivos. El efecto de estos cambios estructurales en el comportamiento es incierto y los estudios han producido resultados contradictorios.
Dos estudios han demostrado que un aumento en la densidad de la columna dendrítica debido a la exposición a la cocaína facilita la sensibilización conductual, mientras que otros dos estudios producen evidencia contradictoria.
En respuesta a las drogas de abuso, se pueden observar cambios estructurales en el tamaño de las neuronas y la forma y el número de sinapsis entre ellas. La naturaleza de los cambios estructurales es específica del tipo de fármaco utilizado en el experimento. Los opiáceos y estimulantes producen efectos opuestos en la plasticidad estructural en la vía de recompensa.
No se espera que estas drogas induzcan cambios estructurales opuestos en el cerebro porque estas dos clases de drogas, opiáceos y estimulantes, ambas causan fenotipos conductuales similares.
Ambas drogas inducen un aumento de la actividad locomotora de forma aguda, una autoadministración crónica y disforia cuando se quita la droga. Aunque sus efectos sobre la plasticidad estructural son opuestos, hay dos posibles explicaciones de por qué estas drogas aún producen los mismos indicadores de adicción:
O estos cambios producen el mismo fenotipo conductual cuando se produce cualquier cambio desde el inicio, o los cambios críticos que causan El comportamiento adictivo no puede cuantificarse midiendo la densidad de la columna dendrítica.
Los opiáceos disminuyen la densidad de la columna y la complejidad de la dendrita en el núcleo accumbens (NAc). La morfina disminuye la densidad de la columna independientemente del paradigma del tratamiento. La administración crónica o intermitente de morfina producirá el mismo efecto. El único caso en el que los opiáceos aumentan la densidad dendrítica es con la exposición crónica a la morfina, que aumenta la densidad de la columna vertebral en las neuronas piramidales en la corteza orbitofrontal.
Los estimulantes aumentan la densidad espinal y la complejidad dendrítica en el núcleo accumbens (NAc), área tegmental ventral (VTA), y otras estructuras en el circuito de recompensa.
Área tegmental ventral
Hay neuronas con cuerpos celulares en el VTA que liberan dopamina en partes específicas del cerebro, incluidas muchas de las regiones límbicas como la NAc, la corteza prefrontal medial (mPFC), el estriado dorsal, la amígdala y el hipocampo. El VTA tiene neuronas dopaminérgicas y GABAérgicas que se proyectan a NAc y mPFC.
Las neuronas GABAérgicas en el VTA también hacen sinapsis en las células locales de dopamina. En modelos no farmacológicos, las neuronas de dopamina VTA son estimuladas por experiencias gratificantes. Una liberación de dopamina de las neuronas VTA parece ser la acción impulsora del placer y la recompensa inducidos por las drogas.
La exposición a drogas de abuso provoca LTP en sinapsis excitadoras en neuronas de dopamina VTA. Las sinapsis excitadoras en cortes cerebrales del VTA tomadas 24 horas después de una sola exposición a cocaína mostraron un aumento en los receptores de AMPA en comparación con un control de solución salina.
No se pudo inducir LTP adicional en estas sinapsis. Se cree que esto se debe a que la cantidad máxima de LTP ya había sido inducida por la administración de cocaína. LTP solo se ve en las neuronas de dopamina, no en las neuronas vecinas GABAérgicas. Esto es interesante porque la administración de drogas de abuso aumenta la excitación de las neuronas de dopamina VTA, pero no aumenta la inhibición.Las entradas excitadoras en el VTA activarán las neuronas de dopamina en un 200%, pero no aumentarán la activación de las neuronas GABA que son importantes en la inhibición local.
Este efecto de inducir LTP en porciones de VTA 24 horas después de la exposición a drogas se ha demostrado que usa morfina, nicotina, etanol, cocaína y anfetaminas. Estas drogas tienen muy poco en común, excepto que todas son potencialmente adictivas. Esta es evidencia que respalda un vínculo entre los cambios estructurales en el VTA y el desarrollo de la adicción.
Se han observado otros cambios además de LTP en el VTA después del tratamiento con drogas de abuso. Por ejemplo, el tamaño del cuerpo neuronal disminuyó en respuesta a los opiáceos.
Aunque los cambios estructurales en el VTA invocados por la exposición a una droga adictiva generalmente desaparecen después de una semana o dos, las regiones objetivo del VTA, incluido el NAc, pueden ser donde ocurren los cambios a largo plazo asociados con la adicción durante el desarrollo de la enfermedad.
Adiccion.
Nucleus accumbens
El núcleo accumbens juega un papel integral en la adicción. Casi todas las drogas adictivas de abuso inducen la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. La NAc es particularmente importante para el aprendizaje instrumental, incluyendo el restablecimiento inducido por el comportamiento de búsqueda de drogas.
También participa en la mediación de los efectos iniciales de refuerzo de las drogas adictivas. El tipo celular más común en la NAc es la neurona espinosa media GABAérgica. Estas neuronas proyectan conexiones inhibitorias con el VTA y reciben información excitadora de varias otras estructuras en el sistema límbico.
Se ha demostrado que los cambios en las entradas sinápticas excitatorias en estas neuronas son importantes para mediar los comportamientos relacionados con la adicción. Se ha demostrado que LTP y LTD ocurren en las sinapsis excitadoras de NAc.
A diferencia del VTA, una dosis única de cocaína no induce cambios en la potenciación de las sinapsis excitadoras de la NAc. Se observó LTD en las neuronas medianas espinosas en la NAc siguiendo dos protocolos diferentes: una administración diaria de cocaína durante cinco días o una dosis única seguida de 10–14 días de abstinencia.
Esto sugiere que los cambios estructurales en la NAc están asociados con comportamientos a largo plazo (en lugar de respuestas agudas) asociadas con la adicción, como la búsqueda de drogas.
Relevancia humana
Recaída
Los neurocientíficos que estudian la adicción definen la recaída como el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas después de un período de abstinencia. Los cambios estructurales en el VTA tienen la hipótesis de contribuir a la recaída. Una vez que se entiendan mejor los mecanismos moleculares de la recaída, se puede desarrollar un tratamiento farmacológico para prevenirlo.
La recaída es el mayor problema para los adictos en recuperación; un adicto puede verse obligado a abstenerse de usar drogas mientras ingresa en una clínica de tratamiento, pero una vez que abandona la clínica corre el riesgo de una recaída. La recaída puede ser provocada por el estrés, las señales asociadas con el consumo de drogas en el pasado o la reexposición a la sustancia.
Los modelos animales de recaída pueden activarse de la misma manera.
Busca una cura para la adicción
El objetivo de la investigación de la adicción es encontrar formas de prevenir y revertir los efectos de la adicción en el cerebro. Teóricamente, si los cambios estructurales en el cerebro asociados con la adicción pueden bloquearse, entonces los comportamientos negativos asociados con la enfermedad nunca deberían desarrollarse.
Los cambios estructurales asociados con la adicción pueden ser inhibidos por los antagonistas de los receptores NMDA que bloquean la actividad de los receptores NMDA. Los receptores NMDA son esenciales en el proceso de LTP y LTD. Las drogas de esta clase son candidatos poco probables para la prevención farmacológica de la adicción porque estas drogas se usan recreativamente.
Ejemplos de antagonistas de NMDAR son ketamina, dextrometorfano (DXM), fenciclidina (PCP).
Referencias
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Fuentes
- Fuente: www.ncbi.nlm.nih.gov
- Fuente: doi.org
- Fuente: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
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