Preferencia de lugar condicionada
La preferencia de lugar condicionado (CPP) es una forma de condicionamiento pavloviano utilizado para medir los efectos motivadores de objetos o experiencias. Al medir la cantidad de tiempo que un animal pasa en un área que se ha asociado con un estímulo, los investigadores pueden inferir el gusto del animal por el estímulo.
Este paradigma también se puede utilizar para medir la aversión al lugar condicionado con un procedimiento idéntico que involucra estímulos aversivos. Ambos procedimientos generalmente involucran ratones o ratas como sujetos. Este procedimiento se puede usar para medir la extinción y el restablecimientodel estímulo condicionado.
Ciertas drogas se utilizan en este paradigma para medir sus propiedades de refuerzo. Se utilizan dos métodos diferentes para elegir los compartimentos que se van a acondicionar, y estos son sesgados frente a insesgados. El método sesgado permite al animal explorar el aparato, y el compartimiento que menos prefiere es aquel en el que se administra el medicamento y el que más prefiere es aquel en el que se inyecta el vehículo.
Este método permite que el animal elija el compartimento en el que recibe el medicamento y el vehículo. En comparación, el método imparcial no permite que el animal elija en qué compartimento obtiene el medicamento y el vehículo y, en cambio, el investigador elige los compartimentos.
También se ha demostrado que los humanos desarrollan preferencias de lugar condicionadas; Por ejemplo, las personas que toman dosis terapéuticas de anfetamina desarrollan un CPP para el lugar donde consumieron el medicamento.
Procedimiento de acondicionamiento
Al igual que en el condicionamiento pavloviano, un estímulo inicialmente neutral, en este caso señales ambientales, se combina repetidamente con un estímulo no condicionado que produce naturalmente una respuesta antes del condicionamiento (la respuesta no condicionada). Con el tiempo y los emparejamientos, el estímulo neutral llegará a generar respuestas similares a la respuesta no condicionada.
En la preferencia de lugar condicionado, el estímulo no condicionado podría ser cualquier cantidad de cosas, incluidos gránulos de comida, agua, líquido dulce, juguetes nuevos, interacción social, intoxicación por drogas, abstinencia de drogas, pie choque, enfermedad, rueda corriendo o cópula. Las señales ambientales inicialmente neutrales se asocian con las propiedades motivacionales del estímulo incondicionado que conducen al acercamiento o la evitación del medio ambiente.
A menudo, en la práctica, se utiliza un grupo de control y tratamiento para fortalecer la capacidad de hacer afirmaciones causales a partir de los resultados. Al grupo de tratamiento se le administra el estímulo no condicionado, mientras que al grupo de control se le da solución salina o nada para controlar todos los elementos del procedimiento.
Aparato
El protocolo de preferencia de lugar condicionado hace uso de un aparato que contiene dos o más compartimentos o áreas. Estos dos compartimentos están diseñados para que el animal pueda discriminar entre ellos. Se pueden usar paredes o pisos con diseños diferentes o diferentes tipos de textura de piso para garantizar que el animal pueda discriminar entre los compartimentos.
Pasos para condicionar preferencia de lugar o aversión
La preferencia de lugar condicionado implica tres fases: habituación, condicionamiento y prueba de preferencia.
Habituación
En el procedimiento de habituación, el animal tiene la oportunidad de explorar el aparato. Esto se hace para reducir los efectos de la novedad y generalmente consiste en un ensayo de cinco minutos.
Acondicionamiento
En la fase de acondicionamiento, el estímulo no condicionado (por ejemplo, morfina) se administra al animal (generalmente un ratón o rata) en el grupo de tratamiento. En esta fase del procedimiento, el animal solo tiene acceso a un compartimento del aparato. Este compartimento se asociará con los efectos motivadores del estímulo no condicionado.
El entorno llegará a provocar un acercamiento o evitación-retiro dependiendo de la naturaleza del estímulo no condicionado. El procedimiento de acondicionamiento generalmente consta de ocho o más sesiones de cinco minutos.
Prueba de preferencia
En la fase de prueba de preferencia, el animal tiene acceso ilimitado a todos los compartimentos del aparato. Durante la prueba, el tiempo que pasa un sujeto en cada compartimento se mide en segundos. Los protocolos modernos utilizan sistemas comerciales de seguimiento automatizado para medir el tiempo;
Sin embargo, también se usa la medición manual. Las pruebas estadísticas se utilizan para determinar si existe una diferencia significativa en el tiempo en comparación con un grupo de control o el tiempo de preacondicionamiento del mismo grupo (valor de referencia). La fuerza del condicionamiento se infiere por la magnitud de la diferencia o por el tiempo necesario para que la respuesta muestre extinción.
Resultados
En el procedimiento estándar de preferencia de lugar condicionado, cuando el estímulo no condicionado es gratificante, los roedores tendrán más probabilidades de acercarse al compartimento que contiene señales asociadas con él. Alternativamente, cuando el estímulo no condicionado es aversivo, es más probable que los roedores escapen y eviten el compartimento que contiene señales asociadas con él.
El momento de la presentación del estímulo incondicionado puede determinar si la preferencia de lugar o la aversión estarán condicionadas. Por ejemplo, en los ensayos que prueban las drogas de abuso, si el animal experimenta los efectos placenteros iniciales de la droga mientras está en el contexto de condicionamiento, el resultado probablemente dependerá de la preferencia de lugar.
Sin embargo, si el animal recibe el medicamento y luego el experimentador implementa una demora suficiente para que el animal experimente los efectos negativos del medicamento, es más probable que ocurra una aversión al lugar condicionado. El experimentador puede manipular el momento de estos eventos para condicionar la preferencia de lugar o la evitación.
Ventajas y desventajas
Ventajas
Existen numerosas ventajas del protocolo de aversión y preferencia de lugar condicionado. Es metodológicamente simple y solo requiere de dos a tres semanas para realizar todos los pasos del procedimiento. En algunos casos, el condicionamiento puede ocurrir con dos emparejamientos estímulo-contexto. Permite que se prueben los efectos gratificantes y aversivos y proporciona información única sobre los efectos motivadores de los estímulos no condicionados.
Aunque el protocolo se usa con mayor frecuencia con ratones y ratas, se puede adaptar para su uso en otras especies, como aves y otros roedores.
En las pruebas de drogas, la recompensa condicionada o los efectos adversos se pueden probar en un estado libre de drogas donde los animales no se verán afectados por el uso de drogas. La prueba también es sensible a los efectos de las dosis bajas de drogas. La preferencia de lugar condicionado es adecuada para medir el perfil temporal de las drogas (el patrón de efectos gratificantes y aversivos), así como los efectos aversivos de la abstinencia.
Esto se puede hacer variando el tiempo de administración del fármaco en relación con la presentación del contexto a ser condicionado. El procedimiento también se puede utilizar para medir los circuitos neuronales involucrados en la recompensa de drogas.
Desventajas
La preferencia de lugar condicionado y el protocolo de aversión están sujetos a varias desventajas y limitaciones. Quizás la desventaja más importante es que, a pesar de los mejores intentos de los experimentadores para habituar a los animales al procedimiento antes del acondicionamiento, los efectos de búsqueda de novedades pueden sesgar los datos.
Otra limitación del procedimiento es la distinción entre un aparato CPP sesgado y uno imparcial. Algunos autores indican la importancia de declarar en la publicación qué tipo de caja de CPP se ha utilizado. Por lo tanto, se necesita una prueba previa para definir una posible preferencia existente para un compartimento.
En un contexto sesgado, es mostrar un CPP absoluto al lugar inicialmente no preferido. De lo contrario, por ejemplo, cuando se usan fármacos ansiolíticos como agente de recompensa, podemos interpretar una preferencia de lugar relativa derivada del efecto ansiolítico del fármaco. Por otro lado, con un diseño sesgado, podemos distinguir entre los efectos ansiolíticos y antiaversivos de las drogas independientemente de los posibles efectos gratificantes genuinos.
Además, las personas que manipularán animales deben estar capacitadas para hacerlo de manera consistente a fin de minimizar el estrés del animal. Se ha demostrado que el manejo estresante en roedores puede debilitar el acondicionamiento.
Existe un debate sobre si los resultados obtenidos de los estudios de drogas se pueden generalizar a la recompensa de drogas en humanos. Se ha afirmado que, dado que el animal recibe pasivamente la droga, no se puede comparar.
Procedimientos de extinción y reincorporación
Extinción
La extinción en el paradigma de preferencia de lugar condicionado es el proceso mediante el cual la asociación del compartimento de lugar con los aversivos emparejados o el estímulo apetitivo se reduce en gran medida, disminuyendo así la preferencia o aversión de lugar. La extinción ocurre cuando el estímulo condicionado se presenta en ensayos repetidos sin la presencia del estímulo apetitivo o aversivo.
Por ejemplo, si el animal recibió un estímulo alimenticio de refuerzo cuando estaba en un compartimento de un lugar y estableció una preferencia por este lugar, el proceso de extinción se implementaría colocando al animal en el compartimento pero no dándole el estímulo alimenticio de refuerzo (estímulo no condicionado ) mientras estaba en el compartimento.
El proceso de extinción se puede usar conratones inactivados para establecer si ciertos receptores están particularmente involucrados en el proceso de extinción. La extinción también es utilizada por los investigadores para estudiar diferentes formas de reincorporación.
Restablecimiento
La reinstalación es un método utilizado en los procedimientos de experimentación con animales, que incluye CPP y autoadministración. A menudo se usa para modelar el comportamiento de la recaída de drogas en humanos, aunque su validez es un tema de debate. El restablecimiento es la rápida readquisición de un comportamiento extinto, que es causado por la presentación del estímulo no condicionado, por el estrés o por señales de contexto.
Esto muestra que el proceso de extinción no elimina por completo una asociación, ya que la asociación entre el UCS y el CS se puede volver a adquirir rápidamente.En el contexto de preferencia de lugar condicionada, después de que una preferencia de lugar ha sido extinguida, se dice que el comportamiento se restablece cuando el animal vuelve a adquirir rápidamente su preferencia de lugar después de que los repetidos ensayos de extinción hayan hecho que la preferencia se extinga.
Esto tiene implicaciones para la investigación sobre la recaída de drogas. Hay dos modos principales de acción para los cuales el restablecimiento a menudo se prueba en el paradigma de preferencia de lugar condicionado. Una es introducir al animal (generalmente se usan ratas o ratones) para estresarse.
La otra es dándoles una pequeña dosis del estímulo no condicionado. En el caso de CPP, cuando las drogas se usan para establecer la preferencia de lugar condicionado, esto se llama cebado de drogas.
Reincorporación inducida preparada
La reanimación inducida preparada es una prueba en CPP por la cual el estímulo no condicionado se le da al animal después de que la asociación entre el UCS y el CS se haya extinguido. La administración del UCS prepara la asociación con el CS (compartimento de lugar) y estimula la readquisición de la preferencia de lugar.
Las drogas de abuso, como la cocaína y la heroína, tienen una capacidad particularmente fuerte para ser reintegradas a través del cebado, lo que se conoce como reingreso cebado con drogas. Se cree que la reinstalación preparada para medicamentos renueva el valor del incentivo del compartimento del lugar debido a los efectos motivadores del medicamento.
El restablecimiento cebado por fármacos se ha probado en CPP principalmente con psicoestimulantes y opiáceos.El restablecimiento con primos de drogas depende de la dosis de la droga que se le da al animal. Las administraciones pequeñas de la droga principal generalmente no producirán la reincorporación, mientras que las dosis más altas sí.
Una de las áreas del cerebro que está vinculada a la reincorporación de preferencia de lugar a través de cebado fármaco es el lateral habénula reincorporación cebado-fármaco de la cocaína ha demostrado también ser reincorporado por la administración de psicoestimulantes similares incluyendo metanfetamina y metilfenidato Los tres de estos psicoestimulantes aumentan la cantidad de dopamina en el núcleo accumbens al bloquear la recaptaciónde dopamina, que se supone que media los efectos gratificantes de las drogas.
Este es también el caso de la morfina. La administración de morfina, heroína y cocaína induce el restablecimiento o la CPP inducida por la morfina.
Restablecimiento inducido por el estrés
En el paradigma de preferencia de lugar condicionado, se ha demostrado que el estrés restablece las preferencias de lugar condicionado en ratas después de que la preferencia se haya extinguido. Esto tiene implicaciones para la investigación sobre la adicción debido al efecto que el estrés tiene en el comportamiento de recaída humana.
El restablecimiento inducido por el estrés en la CPP ocurre cuando el animal está expuesto al estrés después de que se ha extinguido una preferencia de lugar. Esta exposición conduce al restablecimiento de la preferencia de lugar. Los factores estresantes comunes utilizados en estos paradigmas incluyen el choque de los pies y el ruido Algunos estudios han demostrado que cuando se usan drogas de abuso como estímulos apetitivos, la exposición al estrés puede restablecer la preferencia de lugar que se ha extinguido durante dos semanas.
Cuando las ratas experimentan estrés en forma de choque o ruido en los pies, se producen cambios en el sistema de noradrenalina y el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. Estos cambios tienen un alto impacto en la preferencia de lugar condicionada de restablecimiento. El estrés estimula la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotálamo de la rata, lo que conduce a una serie de cambios a través de la glándula pituitaria en el cerebro para liberar glucocorticoides de las glándulas suprarrenales.
La CRH también estimula la liberación de neurotransmisores en las regiones hipotalámicas del cerebro para mediar los cambios inducidos por el estrés en la actividad cerebralEste sistema juega un papel clave en el restablecimiento de la preferencia de lugar condicionado. La CRH actúa como neurotransmisor en regiones del cerebro, incluido el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala.
Se ha demostrado que el restablecimiento de la preferencia de lugar condicionado se bloquea cuando los antagonistas de los receptores CRH se inyectan en el BNST. En otras palabras, los efectos del estrés en el restablecimiento pueden inhibirse al bloquear los sitios receptores de CRH en ciertas áreas del cerebro.
El neurotrasmisor noradrenalina también juega un papel en el restablecimiento inducido por el estrés.El bloqueo de ciertos receptores noradrenérgicos inhibe el restablecimiento inducido por el estrés. Además, la desinhibición de áreas del cerebro que inhiben la liberación o noradrenalina también anula el efecto del restablecimiento inducido por el estrés.
Juntos, los sistemas de noradrenalina y CRH juegan un papel clave en el restablecimiento inducido por el estrés de la preferencia de lugar condicionado y proporcionan conocimiento de las bases neuroquímicas de la recaída inducida por el estrés.
Recaída
La investigación sobre el estrés y el restablecimiento preparado para drogas tiene implicaciones para el tratamiento de la investigación de adicciones en humanos. Los estudios de reintegro sobre el estrés y los primos de drogas proporcionan evidencia de su papel en el comportamiento de recaída en humanos.
Además de la preferencia colocada condicionada, las pruebas en animales con procedimientos de autoadministración también se han utilizado para examinar las posibles causas de recaída en humanos. El estrés y los primos de drogas también han demostrado contribuir al comportamiento de recaída en humanos.Con el conocimiento de que el estrés y la concentración de drogas contribuyen al comportamiento de recaída, las medidas para evitar situaciones estresantes pueden ayudar a los adictos a evitar volver a sus comportamientos adictivos.
Se cree que la preparación de fármacos induce una recaída en humanos debido a sus efectos en los circuitos de recompensa del cerebro. Se cree que la exposición repetida al medicamento sensibiliza el efecto gratificante del medicamento y la exposición al medicamento después de la extinción puede reintroducir este efecto gratificante.
Estos efectos juegan un papel clave en la persistencia de los comportamientos de búsqueda de drogas. Los investigadores utilizan el procedimiento de restablecimiento para evaluar la capacidad de ciertos medicamentos para inhibir estos diferentes tipos de restablecimiento. Una de esas drogas que ha demostrado tener efectos atenuantes en el restablecimiento es la mecamilamina.
Este es un selectivo del receptor de acetilcolina nicotínico antagonista que, si se administra después de ensayos de extinción, puede bloquear la reincorporación de la preferencia de lugares condicionada por la nicotina y los opiáceos. Aunque no se pueden suponer vínculos causales directos entre el restablecimiento en el procedimiento de preferencia de lugar condicionado y la recaída en humanos, proporciona un primer paso sólido en el proceso de creación de medicamentos que algún día podrían usarse para tratar la recaída en humanos.
Ratones Knockout
Los ratones knockout son ratones genéticamente modificados que han tenido ciertos genes eliminados selectivamente. La eliminación de ciertos genes permite a los investigadores estudiar los efectos de ciertos genes faltantes y las implicaciones de los genes faltantes en la fisiología y el comportamiento.
Cocaína
Los golpes genéticos del transportador de dopamina no lograron eliminar la preferencia de lugar condicionada de la cocaína, lo que implica que puede haber diferentes mecanismos de las propiedades de refuerzo de la cocaína. Los ratones que carecen del transportador de noradrenalina y el transportador de serotonina por separado o al mismo tiempo demostraron una preferencia de lugar condicionada mejorada.
No se encontró preferencia de lugar condicionada en ratones knockout que carecían del receptor de serotonina 5-HT 1B.
Nicotina
La eliminación genética de la subunidad del receptor nicotínico β 2 en ratones resultó en una falta de preferencia de lugar condicionada. Esta información compilación adicional de la importancia del nAChR subunidad β 2 en propiedades de refuerzo de la nicotina. Los estudios también muestran una falta de preferencia de lugar condicionada en ratones knockout del receptor CB 1, lo que implica una posible contribución del sistema endocannabinoide.
Etanol
Knockouts genéticos de la dopamina D 2 receptor y el transporte de monoamina vesicular 2 (VMAT) mostraron una falta de preferencia de lugar condicionado. Los ratones que carecen del receptor opioide mu exhibieron una falta de preferencia de lugar condicionado. Knockouts del receptor de cannabinoides CB 1 demostró una falta de preferencia de lugar condicionado.
El etanol parece tener una acción generalizada en el cerebro a través de los diferentes mecanismos de la droga.
Referencias
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Estos hallazgos respaldan la idea de que las respuestas subjetivas a una droga contribuyen a su capacidad para establecer el acondicionamiento del lugar.
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Fuentes
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