Autoadministración
La autoadministración es, en su sentido médico, el proceso de un sujeto que se administra una sustancia farmacológica a sí mismo. Un ejemplo clínico de esto es la «autoinyección» subcutánea de insulina por un paciente diabético.
En la experimentación con animales, la autoadministración es una forma de condicionamiento operante donde la recompensa es una droga. Este medicamento se puede administrar de forma remota a través de una vía intravenosa implantada o una inyección intracerebroventricular. La autoadministración de drogas supuestamente adictivas se considera uno de los modelos experimentales más válidos para investigar el comportamiento de búsqueda y consumo de drogas.
Cuanto mayor es la frecuencia con la que un animal de prueba emite el comportamiento operante, más gratificante (y adictiva ) se considera la sustancia de prueba. La autoadministración de drogas adictivas se ha estudiado con humanos, primates no humanos, ratones, invertebrados como las hormigas y, más comúnmente, las ratas.
La autoadministración de heroína y cocaína se usa para detectar drogas en busca de posibles efectos en la reducción del comportamiento de consumo de drogas, especialmente el restablecimiento de la búsqueda de drogas después de la extinción. Las drogas con este efecto pueden ser útiles para tratar a las personas con adicción a las drogas al ayudarlas a establecer la abstinencia o reducir su probabilidad o recaer en el uso de drogas después de un período de abstinencia.
En un modelo destacado de autoadministración desarrollado por George Koob, las ratas pueden autoadministrarse cocaína durante 1 hora cada día (acceso corto) o 6 horas cada día (acceso largo). Los animales a los que se les permite autoadministrarse durante 6 horas al día muestran un comportamiento que se parece a la dependencia de la cocaína, como una escalada de la dosis total tomada durante cada sesión y un aumento de la dosis tomada cuando la cocaína se pone a disposición por primera vez.
Fondo
El paradigma conductual de «autoadministración» sirve como modelo de comportamiento animal de la patología humana de la adicción. Durante la tarea, los sujetos animales están operantes condicionados para realizar una acción, típicamente una palanca, para recibir un medicamento. El refuerzo (a través del uso de la droga) ocurre dependiendo del sujeto que realiza el comportamiento deseado.
La dosificación de fármacos en estudios de autoadministración depende de la respuesta. Este es un elemento importante para crear un modelo de enfermedad de adicción a las drogas en humanos porque la administración de drogas independiente de la respuesta se asocia con una mayor toxicidad y diferentes efectos neurobiológicos, neuroquímicos y conductuales.
En resumen, los efectos de la dosificación del fármaco dependiente de la respuesta difieren enormemente de la dosificación del fármaco independiente de la respuesta y los estudios de autoadministración captan adecuadamente esta distinción.
Historia
Ya a mediados del siglo XX, los investigadores han investigado el deseo de los animales de consumir drogas de abuso para comprender mejor los procesos adictivos humanos. Spragg fue uno de los primeros investigadores en crear un modelo de morfinismo crónico en un chimpancé para explorar el papel del condicionamiento operante en relación con una drogodependencia.
Cuando se les priva tanto de comida como de morfina, los chimpancés intentaban en repetidas ocasiones buscar el fármaco de su elección, incluso haciendo tanto como para empujar físicamente al experimentador a la habitación que alberga la morfina y las jeringas.Weeks (1962) publicó un informe sobre el primer uso verdadero del paradigma de la autoadministración intravenosa en un estudio con el objetivo de modelar la adicción a la morfina en ratas sin restricción.
Por primera vez, una droga de abuso sirvió como un refuerzo operante y las ratas se autoadministraron morfina a la saciedad en patrones de respuesta estereotipada.
La comunidad científica adoptó rápidamente el paradigma de la autoadministración como un medio conductual para examinar procesos adictivos y lo adaptó a los primates no humanos. Thompson y Schuster (1964) estudiaron las propiedades de refuerzo relativas de la morfina en monos rhesus restringidos mediante la autoadministración intravenosa.
Se observaron cambios significativos en la respuesta a otros tipos de reforzadores (es decir, alimentos, evitación de choque) en sujetos drogodependientes. En 1969, Deneau, Yanagita y Seevers proporcionaron a los monos macacos acceso gratuito a una variedad de drogas de abuso para investigar si los primates no humanos iniciarían voluntariamente la autoadministración de estas sustancias.
El inicio y el mantenimiento de la autoadministración produjeron dependencia y toxicidad en los monos, por lo tanto, se aproximaron más a los aspectos importantes de la adicción a las drogas en humanos y permitieron el primero de los estudios modernos de autoadministración.
El procedimiento de probar la eficacia de un agente farmacológico como reforzador pronto se convertiría en un ensayo estándar. Con mayor frecuencia, los estudios se realizaron en primates no humanos para identificar el potencial de abuso, como lo requiere el proceso de desarrollo de drogas. En 1983, Collins et al.publicó un artículo histórico en el que las ratas fueron expuestas a una batería de 27 sustancias psicoactivas.
El equipo comparó las tasas de autoadministración de drogas de prueba con las tasas de autoadministración de vehículos salinos. Si los animales se autoadministran a una velocidad significativamente mayor que el vehículo, la droga se considera un reforzador activo con potencial de abuso. Con pocas excepciones, la responsabilidad por abuso observada en ratas era paralela a la observada en investigaciones anteriores en monos.
A la luz de estas similitudes entre los diferentes modelos animales, se identificó que el potencial de abuso de las sustancias psicoactivas podría investigarse utilizando ratas en lugar de primates no humanos.
Técnica
Adquisición
El condicionamiento operante representa el paradigma conductual subyacente a los estudios de autoadministración. Aunque no siempre es necesario, los sujetos pueden ser previamente entrenados para realizar alguna acción, como presionar una palanca o mordaza para recibir una recompensa de alimentos o agua (en condiciones de restricción de alimentos o agua, respectivamente).
Después de este entrenamiento inicial, el refuerzo se reemplaza por un fármaco de prueba que se administrará por uno de los siguientes métodos: oral, inhalación, intracerebral, intravenoso. El cateterismo intravenoso se usa con mayor frecuencia porque maximiza la biodisponibilidad y tiene un inicio rápido, aunque no es apropiado para los medicamentos que se toman por vía oral, como el alcohol.
Los seres humanos que sufren de adicción a menudo recurren al uso de drogas intravenosas por razones similares, por lo que esta vía de administración aumenta la validez aparente de la construcción.
Mantenimiento
Tras la presentación del fármaco al sujeto, se pueden manipular una serie de variables experimentales para probar hipótesis:
Relación dosis-respuesta
Tanto los humanos como los animales ajustarán la velocidad y el número de infusiones de drogas para mantener niveles estables de drogas en la sangre, como la cocaína. Se administrará una dosis diluida de cocaína por vía intravenosa a un ritmo más rápido que una dosis concentrada de cocaína.
Horarios de refuerzo
Refuerzo continuo: una sola respuesta operante desencadena la dispensación de una dosis única de reforzador. Un período de tiempo de espera puede seguir a cada respuesta operante que produce con éxito una dosis de reforzador; Durante este período, la palanca utilizada en el entrenamiento puede retraerse evitando que el animal responda más.
Alternativamente, las respuestas operantes no producirán la administración del fármaco permitiendo que las inyecciones previas surtan efecto. Además, los tiempos de espera también ayudan a evitar que los sujetos sufran una sobredosis durante los experimentos de autoadministración. Los estudios de relación fija requieren un número predefinido de respuestas operantes para dispensar una unidad de refuerzo.
Los programas de refuerzo de relación fija estándar incluyen FR y FR, que requieren 5 y 10 respuestas operantes para dispensar una unidad de refuerzo, respectivamente. Los programas de refuerzo de relación progresiva utilizan un aumento multiplicativo en el número de respuestas operantes requeridas para dispensar una unidad de refuerzo.
Por ejemplo, las pruebas sucesivas pueden requerir 5 respuestas operantes por unidad de recompensa, luego 10 respuestas por unidad de recompensa, luego 15, y así sucesivamente. El número de respuestas operantes requeridas por unidad de reforzador puede alterarse después de cada prueba, cada sesión o cualquier otro período de tiempo definido por el experimentador.
Los programas de refuerzo de la relación progresiva proporcionan información sobre el grado en que un agente farmacológico se está reforzando a través del punto de ruptura. El punto de interrupción es el número de respuestas operantes en las que el sujeto deja de participar en la autoadministración, definido por un período de tiempo entre las respuestas operantes (generalmente hasta una hora).
Los horarios de intervalo fijo (FI) requieren que pase una cantidad de tiempo establecida entre las infusiones de drogas, independientemente de la cantidad de veces que se realice la respuesta deseada. Este período «refractario» puede evitar que el animal tome una sobredosis de un medicamento. Las programaciones de refuerzo de intervalo variable (VI) son idénticas a las programaciones de FI, excepto que la cantidad de tiempo entre las respuestas operantes reforzadas varía, lo que hace que sea más difícil para el animal predecir cuándo se administrará el medicamento.
Los esquemas de refuerzo de segundo orden se basan en esquemas de refuerzo básicos mediante la introducción de un estímulo condicionado que previamente se ha emparejado con el reforzador (como la iluminación de una luz). Los horarios de segundo orden se crean a partir de dos horarios más simples; la finalización del primer programa da como resultado la presentación de una versión abreviada de estímulo condicionado, luego de completar un intervalo fijo, el medicamento se administra junto con el estímulo condicionado de longitud completa.
Las programaciones de segundo orden dan como resultado una tasa muy alta de respuesta operante en la presentación del reforzador condicionado que se convierte en un refuerzo por derecho propio. Los beneficios de este programa incluyen la capacidad de investigar la motivación para buscar el medicamento, sin interferencia de los efectos farmacológicos del medicamento,
Extinción y reinstalación
La extinción implica la interrupción de un reforzador particular en respuesta al comportamiento operante, como el reemplazo de una infusión de drogas de refuerzo con un vehículo salino. Cuando el elemento de refuerzo del paradigma operante ya no está presente, una reducción gradual en las respuestas operantes resulta en el cese eventual o «extinción» del comportamiento operante.
El restablecimiento es la restauración del comportamiento operante para adquirir un reforzador, a menudo desencadenado por eventos / señales externas o exposición al reforzador original. La reinstalación puede dividirse en algunas categorías amplias:
Restablecimiento inducido por fármacos: la exposición a un fármaco de refuerzo después de la extinción del comportamiento operante de búsqueda de drogas a menudo puede restablecer la búsqueda de drogas, e incluso puede ocurrir cuando el nuevo fármaco de exposición es diferente del reforzador original.
Se cree que esto está fuertemente relacionado con la sensibilización a las drogas Reincorporación inducida por señales: las señales ambientales asociadas con la administración de drogas pueden desencadenar la reinstalación de drogas al actuar como estímulos condicionados, incluso durante la abstinencia de drogas
1. El entorno ambiental, así como el comportamiento o las acciones asociadas con las drogas, pueden funcionar como señales ambientales.
2. Restablecimiento inducido por el estrés: en muchos casos, un factor estresante puede restablecer la búsqueda de drogas en un animal abstinente. Esto puede incluir (pero no se limita a) estresores agudos como el shock de los pies o el estrés de la derrota social. En muchos casos, parece que el estrés social puede potenciar el restablecimiento de drogas tan fuertemente como la exposición a la droga en sí
Aparato
Los experimentos de autoadministración de animales se realizan típicamente en cámaras de acondicionamiento operante estándar adaptadas para los catéteres utilizados para administrar un fármaco por vía intravenosa. El catéter está asegurado al animal por un arnés o placa posterior y está atado a una correa protectora que se extiende hacia arriba a través de un orificio en la parte superior de una cámara, donde se une a un giro giratorio en un brazo mecánico que permite que el sujeto se mueva.
Alrededor libremente. La cámara alberga dos palancas: una cuya depresión resulta en la entrega de una droga, la otra cuya depresión no hace nada. La actividad en estas palancas se puede utilizar para medir la administración del fármaco (a través de la actividad en la palanca de inducción de drogas), así como los cambios en el comportamiento inespecífico que reflejan los efectos a corto y largo plazo de la droga (a través de la actividad en la palanca de inducción).
Está conectado a una bomba mecánica que se puede calibrar para administrar una cantidad específica de medicamento al presionar una de las palancas en la cámara. Se requieren otras modificaciones en la cámara si el medicamento se administra por vía oral o por inhalación, como recipientes para líquidos o un mecanismo de distribución de aerosoles.
Hallazgos significativos
Los estudios de autoadministración se han considerado durante mucho tiempo el «estándar» en la investigación de adicciones utilizando modelos animales y humanos. La realización de estudios de autoadministración en modelos animales proporciona un nivel mucho mayor de flexibilidad experimental que en humanos porque investigar los efectos de los nuevos tratamientos farmacológicos farmacológicos plantea significativamente menos barreras éticas y prácticas.
En 1999, Pilla y sus colegas publicaron en Nature un estudio que documenta la eficacia de un agonista D3 parcial (BP-) para reducir el ansia de cocaína inducida por señales ambientales y la vulnerabilidad a la recaída. Un aspecto interesante de este estudio fue el uso de esquemas de refuerzo de segundo orden para identificar una disociación en los efectos de BP- en que la droga inhibe la búsqueda de cocaína inducida por señal pero no tiene un efecto de refuerzo primario.
Esta última condición es importante para que cualquier agente farmacológico se use en el tratamiento de la adicción: las drogas utilizadas para tratar la adicción deben ser menos reforzadoras que la droga cuya adicción tratan y, de manera óptima, no tienen efectos de refuerzo.
Un estudio reciente publicado en Nature mostró una regulación al alza de microRNA- en el cuerpo estriado dorsal de ratas previamente expuestas a cocaína durante períodos prolongados. Los animales infectados con un vector viral que sobreexpresa miR- en el cuerpo estriado dorsal produjeron los mismos niveles iniciales de consumo de cocaína;
Sin embargo, el consumo de drogas disminuyó progresivamente a medida que aumentó la exposición neta a la cocaína. Los autores del estudio señalaron que los animales infectados con virus mostraron una disminución de la respuesta operante durante el período de tiempo de espera después de la infusión y propusieron que esto demostrara una reducción en el comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas (Hollander et al.
MiR- actúa a través de Raf para mejorar la respuesta CREB; Se sabe que CREB-TORC regula negativamente los efectos de refuerzo de la cocaína. (Hollander y col.) Este estudio proporciona un ejemplo (miR-, debido a su amplificación de CREB) de un estudio de autoadministración que puede proporcionar objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento de la adicción a la cocaína.
Uno de los avances más importantes que surgen de los estudios de autoadministración proviene de un modelo de comportamiento para la adicción en animales. Este modelo se basa en la observación de tres fenómenos separados para clasificar a una rata como «adicta»: 1) Persistencia en la búsqueda de drogas :
Depende de los intentos de las ratas de obtener drogas durante el tiempo de espera o sin períodos en el auto- Aparato de administración. 2) Resistencia al castigo : medido por la cantidad de ratas que mantienen tasas de autoadministración cuando la infusión de cocaína se combina con una descarga eléctrica.
3) Motivación para el medicamento : medido por el punto de ruptura en el refuerzo de la relación progresiva. (Deroche-Gamonet et al.)
Los investigadores utilizaron una prueba adicional para respaldar aún más la clasificación de una rata como «adicta» al medir las tasas de recaída durante los paradigmas de reincorporación. Los drogadictos humanos habrían recaído a una tasa de> 90% según lo medido desde el diagnóstico inicial. Se podría considerar que las ratas que respondieron a tasas altas después de alguna forma de reincorporación inducida por señales podrían recaer (Deroche-Gamonet et al.) Este modelo proporcionó un avance importante para el método de autoadministración porque permite que los modelos animales se aproximen mejor Los aspectos fisiológicos y conductuales de la drogadicción en humanos.
Los experimentos de autoadministración también se pueden combinar con métodos como la electrofisiología in vitro o la biología molecular para comprender los efectos de la adicción en los circuitos neuronales. Los estudios de autoadministración han permitido a los investigadores localizar una asombrosa cantidad de cambios en la señalización cerebral que ocurren en la adicción.
Un ejemplo de un estudio de este tipo consistió en examinar la plasticidad sináptica en ratas sometidas al cambio de comportamiento hacia la adicción.Utilizando los criterios para clasificar a las ratas como «adictos» o «no adictos» según lo expuesto por Deroche-Gamonet et al., Se descubrió que las ratas adictas muestran un deterioro prolongado y persistente en la depresión a largo plazo dependiente de mGluR / 3.
A pesar de la exposición al mismo paradigma de autoadministración, las ratas de control recuperaron esta forma de plasticidad sináptica. Los autores del estudio proponen una explicación importante de sus resultados, ya que esta pérdida específica de plasticidad durante un período prolongado es responsable de la pérdida progresiva del uso controlado de drogas (Kasanetz et al.) Esto representa un mecanismo molecular potencial por el cual los adictos podrían difieren de los no adictos y se someten a procesos de aprendizaje patológico durante el desarrollo de la adicción.
Al igual que los estudios en animales, los experimentos en humanos que combinan los estudios de autoadministración con técnicas neurocientíficas adicionales proporcionan una visión única de la enfermedad de la adicción. Los estudios de autoadministración en humanos han cobrado impulso con el uso generalizado de la tecnología fMRI para medir las señales BOLD.
Las imágenes cerebrales junto con los estudios de autoadministración humana con el laboratorio han llevado al desarrollo de un modelo de neurocircuito humano de adicción en tres etapas: atracones / intoxicaciones, preocupación / anticipación y retirada / efecto negativo. Koob, Lloyd y Mason revisaron los modelos de laboratorio que se aproximan a cada etapa del modelo de adicción humana (Koob et al.) La fase de intoxicación compulsiva ha sido modelada tradicionalmente por la autoadministración de drogas o alcohol;
Los efectos psicológicos de la adicción podrían ser modelados por la mayor motivación para la autoadministración observada en animales dependientes de drogas. Los estudios de autoadministración pueden modelar los efectos somáticos de la adicción, pero muchos de los efectos más nocivos relacionados con la drogadicción pueden considerarse de naturaleza psicológica.
Koob et al.) Modelos como el publicado por Deroche-Gamonet y sus colegas en 2004 se aproximan mejor a los efectos de la adicción en la fisiología y la psicología, pero los modelos animales tienen una capacidad inherentemente limitada para reproducir el comportamiento humano.
El uso de la metodología de autoadministración para modelar la adicción a las drogas en humanos proporciona una visión poderosa de los efectos fisiológicos y conductuales de la enfermedad. Mientras que los experimentos de autoadministración en humanos o animales representan barreras únicas para la comprensión completa de la adicción, la comunidad científica continúa invirtiendo un gran esfuerzo en ambas vías de investigación con la esperanza de mejorar la comprensión y el tratamiento de la adicción.
Referencias
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Fuentes
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