Causa del trastorno obsesivo compulsivo
La causa del trastorno obsesivo compulsivo tiene que ver con la identificación de los factores de riesgo biológicos involucrados en la expresión de la sintomatología del trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Las hipótesis principales proponen la participación de la corteza orbitofrontal, los ganglios basales y / o el sistema límbico, con descubrimientos en los campos de neuroanatomía, neuroquímica, neuroinmunología, neurogenética y neuroethology.
Neuroanatomía
Aunque ha habido un debate sustancial con respecto a la evaluación del TOC, la investigación actual ha gravitado hacia la neuroimagen estructural y funcional. Estas innovaciones tecnológicas han proporcionado una mejor comprensión de los factores de riesgo neuroanatómicos del TOC. Estos estudios se pueden dividir en cuatro categorías básicas:
1) estudios de reposo que comparan la actividad cerebral en reposo en pacientes con TOC con los controles, (2) estudios de provocación de síntomas que comparan la actividad cerebral antes y después de la incitación de los síntomas, (3) estudios de tratamiento que comparan la actividad cerebral antes y después del tratamiento con farmacoterapia, y (4) estudios de activación cognitiva que comparan la actividad cerebral mientras realizan una tarea en pacientes con TOC con los controles.
Los datos obtenidos de esta investigación sugieren que tres áreas del cerebro están involucradas con el TOC: la corteza orbitofrontal (OFC), la corteza cingulada anterior (ACC) y la cabeza del núcleo caudado. Varios estudios han encontrado que en pacientes con TOC, estas áreas: (1) son hiperactivas en reposo en relación con el control saludable;
2) se vuelven cada vez más activos con la provocación de síntomas; y (3) ya no exhiben hiperactividad luego de un tratamiento exitoso con farmacoterapia SRI o terapia cognitiva. Esta comprensión se cita con frecuencia como evidencia de que la anormalidad en estas regiones neuroanatómicas puede causar TOC.
El OFC y el ACC están intrincadamente conectados a los ganglios basales a través del asa cortico-basal ganglia-thalamo-cortical. Las teorías actuales sugieren que el TOC puede ser el resultado de un desequilibrio entre las vías «directas» e «indirectas» a través de los ganglios basales. Las vías directas se describen como que van desde la corteza al cuerpo estriado, luego al segmento interno del globo pálido (GPi) y la retícula de la sustancia negra (SNr), luego al tálamo y finalmente a la corteza.
Las vías indirectas se describen como que van desde la corteza hasta el cuerpo estriado, luego al segmento externo del globo pálido (GPe), el núcleo subtalámico (STN), GPi y SNr, luego el tálamo y finalmente de regreso a la corteza.Mientras que el efecto neto de la vía directa es excitador, el efecto neto de la vía indirecta es inhibitorio.
Por lo tanto, se ha planteado la hipótesis de que una actividad relativa excesiva en la vía directa en los bucles OFC / ACC CBGTC puede dar como resultado un bucle de retroalimentación positiva mediante el cual quedan atrapados los pensamientos obsesivos. Aunque los estudios de neuroimagen estructural y funcional han proporcionado una base sólida para esta suposición, todavía no está claro por qué los pacientes con TOC desarrollan obsesiones específicas en lugar de un comportamiento obsesivo generalizado hacia todo.
Si bien los investigadores han sugerido que existe un sesgo de respuesta hacia estímulos particulares, como la contaminación, la causa subyacente aún no está clara.
Neuroquímica
Si bien parece haber una comprensión ubicua de que el funcionamiento neuroquímico es responsable de mediar los síntomas del TOC, estudios psicofarmacológicos recientes han encontrado que el sistema neurotransmisor de serotonina (5-HT) juega un papel particularmente crítico. En comparación con los controles sanos, se ha encontrado que la administración a largo plazo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) es más efectiva que los inhibidores de la recaptación noradrenérgica en el tratamiento del TOC.
Por ejemplo, Rapoport et al. demostró que la clomipramina era más efectiva que la desipraminaen disminuir varios tipos de comportamiento repetitivo. La investigación también ha demostrado que la administración de antagonistas de 5-HT a menudo exacerba los síntomas del TOC. Si esto fuera cierto, uno esperaría que mirtazapina (que entre otros es un antagonista del receptor 5-HT 2A ) y antipsicóticos atípicos que también tienen efectos antagonistas en este receptor para atenuar el efecto de los ISRS.
Sin embargo, los estudios clínicos con estos medicamentos han demostrado lo contrario. Se ha demostrado que la mirtazapina, aunque no es efectiva por sí sola, acelera el efecto de la paroxetina (Pallanti et al.,), y varios estudios han demostrado que los antipsicóticos atípicos aumentan los efectos de los ISRS en pacientes con TOC refractario (Bloch et al., 2006).
Si bien estos hallazgos no proporcionan una causa explícita, sí preparan el escenario para la noción de que las condiciones psiquiátricas se pueden diseccionar farmacológicamente. Por lo tanto, la eficacia en el control de las obsesiones y compulsiones con los ISRS sugiere que el TOC tiene una etiología neuroquímica subyacente.
Los sistemas dopaminérgicos están implicados en el TOC por la eficacia de los agentes dopaminérgicos, el hecho de que PANDAS puede estar implicado y por varios estudios de neuroimagen. El TOC puede tratarse con agentes antipsicóticos, sin embargo, los agentes psicoestimulantes también han mostrado ser prometedores para aliviar los síntomas del TOC.
Aunque estos deben ser reconciliados, ambos implican los sistemas dopaminérgicos. El TOC también tiene una alta comorbilidad con TDAH, que se trata con psicoestimulantes y puede ser el resultado del aumento de la señalización tónica fásica y disminuida de las neuronas dopaminérgicas. PANDAS también afecta los ganglios basales, donde la dopamina juega un papel importante como neurotransmisor.
Neuroinmunología
Henrietta Leonard y Susan Swedo proporcionan evidencia de factores de riesgo neuroinmunológicos en su artículo, “Trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados con infección estreptocócica (PANDAS). ”Los investigadores sugieren que la autoinmunidad post-estreptocócica puede ser una posible causa ambiental del TOC de inicio en la infancia.
En la década de 1980, una gran cohorte de niños con TOC estaban siendo evaluados prospectivamente. Después de una infección estreptocócica, un subgrupo de niños expresó exacerbaciones de los síntomas del TOC que se caracterizaron por «aparecer de la noche a la mañana.»La hipótesis principal derivada de este estudio es que, en algunos casos, el TOC puede desarrollarse como consecuencia de una reacción autoinmune en la que los anticuerpos contra las infecciones estreptocócicas atacan y dañan los ganglios basales.
Las obsesiones y compulsiones también son muy comunes en varias otras afecciones médicas, que incluyen: síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, encefalitis letárgica, corea de Sydenham y daños en regiones cerebrales específicas.Similar al TOC, estos trastornos también exhiben anormalidades en los ganglios basales.
Esta porción del cerebro es responsable de mediar la cognición, la emoción y el movimiento. La interrupción de los ganglios basales produce una serie de síntomas que se caracterizan por la compulsividad (patrones de comportamiento que se liberan repetidamente) y la impulsividad (patrones de comportamiento que se liberan repentinamente por varios estímulos).
Esto sugiere que en pacientes con TOC, el trastorno puede ser el resultado del funcionamiento anormal de los ganglios basales.
Neurogenética
Estudios que sugieren factores genéticos para el TOC
Los estudios de gemelos y los estudios de asociación familiar han demostrado que existen factores genéticos definidos que subyacen al trastorno obsesivo compulsivo. La mayoría de los estudios de asociación familiar demostraron que al menos algunas formas de TOC son familiares. La tasa de TOC entre los familiares de las personas afectadas fue significativamente mayor que la prevalencia estimada de TOC en la población y la tasa entre los controles.
Los familiares de adultos con TOC tenían aproximadamente dos veces más probabilidades de verse afectados que los controles, mientras que los familiares de niños y adolescentes con TOC tenían aproximadamente diez veces más probabilidades de tener TOC también. Sin embargo, esa asociación familiar también podría haber sido causada por factores culturales o ambientales.Actualmente, ha habido muy pocos estudios que investiguen los factores ambientales detrás del TOC.
Sin embargo, en un estudio retrospectivo de los factores de riesgo ambientales, los investigadores encontraron que el trabajo de parto prolongado y el edema durante el embarazo se correlacionaron con el TOC, lo que sugiere que el ambiente juega un papel en la determinación de su manifestación.
Como resultado, se realizaron estudios gemelos para mostrar que los síntomas del TOC son heredables y, por lo tanto, genéticamente relacionados. Los gemelos monocigóticos o idénticos comparten el 100% de sus genes, mientras que los gemelos dicigóticos o fraternos comparten en promedio el 50% de sus genes.
El clásico estudio de gemelos compara gemelos monocigóticos y dicigóticos. Si los gemelos monocigóticos se parecen mucho más que los gemelos dicigóticos, entonces es probable que la genética juegue un papel importante en el desarrollo del rasgo de interés. Estos estudios mostraron que las influencias genéticas en los síntomas obsesivo-compulsivos fueron del 45 al 65% en los niños.
La influencia fue menor en adultos, oscilando entre el 27 y el 47%.Sin embargo, los resultados de los estudios son complicados por el hecho de que la presencia de individuos con TOC en la muestra fue frecuentemente baja. Como resultado, los investigadores a menudo incluían individuos con síntomas obsesivo-compulsivos o TOC subclínico.
Al hacerlo, posiblemente incluyeron sujetos que padecían otros trastornos relacionados. Los primeros estudios de gemelos se replicaron más tarde utilizando gemelos con TOC que cumplen con los criterios de DSM y la determinación de probandos, pero solo se han realizado unos pocos.
Early Onset OCD
El TOC de inicio temprano, que se manifiesta en la infancia o la adolescencia, es un subtipo de TOC etiológicamente distinto del TOC de inicio en adultos. Se informa que este TOC de inicio temprano está genéticamente relacionado con los trastornos de tics y el síndrome de Tourette, ya que un estudio encontró que los pacientes con TOC de inicio temprano tienen una tasa más alta de Tourette y otros trastornos de tics.
Los estudios de asociación familiar han sugerido que el TOC de inicio temprano se correlaciona con un mayor riesgo familiar y posiblemente genético. La tasa de TOC y TOC subclínica entre familiares de probandos cuyo TOC se manifestó en la infancia o adolescencia fue al menos dos veces más alta que la tasa entre familiares de probandos cuyo TOC se manifestó en la edad adulta.Otros estudios también han indicado que existe una relación inversa entre la edad de inicio del probando y el riesgo de TOC en los familiares.
En consecuencia, es posible que haya diferentes mecanismos genéticos detrás de los dos tipos de TOC; por lo tanto, puede ser necesario controlar la edad de inicio al examinar los genes candidatos.
Candidato gen SLCA1
Es probable que varios genes sean importantes para el desarrollo del TOC. Se han identificado algunos de esos genes candidatos, pero ninguno de los estudios de genes candidatos se ha replicado consistentemente, excepto los relacionados con el gen transportador de glutamato, SLCA1 (familia de portadores de solutos 1, miembro 1), que codifica el transportador de glutamato, EAAC.
Se ha sugerido que las dificultades para identificar genes candidatos pueden estar relacionadas con el hecho de que la mayoría de las investigaciones genéticas han ignorado los factores ambientales. En consecuencia, puede ser necesario desarrollar modelos para la interacción entre factores genéticos y ambientales para ciertos subtipos de TOC para una mayor investigación genética.
Tres estudios de asociación de genoma completode TOC también se han completado, lo que ha sugerido posibles regiones de interés, incluida la región que contiene SLCA1, 9p24. SLCA1 se expresa en la corteza, el cuerpo estriado y el tálamo (el circuito cortico-estriato-talamocortical) y está relacionado con la neurotransmisión de glutamato.
Los estudios de neuroimagen, genes candidatos y modelos animales han proporcionado evidencia que vincula la señalización de SLCA1 y glutamato con la aparición de TOC. Los estudios de neuroimagen han encontrado que las concentraciones glutamatérgicas caudadas son más bajas en el cingulado anterior y más altas en el caudado en pacientes con TOC de inicio temprano en comparación con los controles, lo que sugiere que el transporte de glutamato (y a su vez, el gen transportador de glutamato SLCA1) está relacionado con la aparición de TOC.
Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen SLCA1 se han encontrado consistentemente relacionados con el TOC. Además del transporte de glutamato, EAAC, el transportador codificado por SLCA1, también se ha relacionado con la síntesis de GABA, lo que podría promover la susceptibilidad al TOC.
Un estudio inicial demostró una asociación significativa entre el TOC y 3 polimorfismos vinculados en el gen SLCA1. Este resultado ha sido replicado en numerosos estudios. Un estudio probó cuatro SNP en el gen SLCA1 en individuos con TOC de inicio temprano en una población china Hany descubrió que un SNP, rs, era significativamente más frecuente en pacientes con TOC que en los controles.
Sin embargo, los SNP exactos identificados en los diferentes estudios varían, aunque es posible que esto se deba a que los estudios se realizaron en diferentes poblaciones étnicas. Por ejemplo, un estudio de asociación familiar analizó las instancias de SNP en SLCA1 y sus alrededores en familias de todo EE.
UU. Y descubrió que un SNP diferente, rs y un haplotipo 3-SNP, rs-rs-rs, eran ambos relacionados con el TOC.
Se han desarrollado varios modelos de ratones para el estudio del trastorno obsesivo compulsivo. Organismos modeloson útiles para permitir que se exploren aspectos de algunos trastornos psiquiátricos en una especie (en este caso, humanos) en otras especies (en este caso, ratones). En particular, los ratones nulos SLCA1 demostraron comportamientos compulsivos al exhibir una mayor agresión y un excesivo cuidado personal que resulta en la pérdida de pelaje.
Sin embargo, dado que estos eran solo dos comportamientos poco vinculados al TOC, esto no proporcionó pruebas sólidas de la relación entre la pérdida de EAAC y los comportamientos similares al TOC. Dada la fuerte correlación entre el gen SLCA1 y el TOC, esto sugiere que la falta de EAAC solo produce comportamientos similares al TOC cuando se combina con otras mutaciones raras en genes relacionados con el CSTC, o circuito cortico-estriato-talamocortical.
Neuroetología
El vasto monolito de la investigación psiquiátrica ha puesto énfasis en los mecanismos próximos como la causa de la enfermedad. En contraste, la teoría evolutiva ha generado preguntas sobre cómo los mecanismos distales pueden estar implicados con la patogénesis. El TOC implica varios esquemas de comportamiento que pueden haberse conservado a lo largo de la historia evolutiva.
Numerosas especies han heredado patrones cognitivos que se prestan para controlar el peligro, evitar la contaminación y acumular alimentos. Los teóricos han planteado la hipótesis de que una disfunción en cualquiera de estas estrategias podría conducir a la expresión del TOC. Esta conjetura está respaldada por la evidencia de que tales estrategias heredadas específicas de la especie se almacenan en los ganglios basales.
Al considerar la expresión del TOC en especies no humanas, los investigadores han estudiado la dermatitis por lamer acral (también conocida como granuloma de lamer ) en caninos grandes. Este trastorno se caracteriza por lamer o rascarse en exceso, lo que conduce a la alopecia (pérdida de cabello) y lesiones granulomatosas posteriores (tejido vascular en la superficie de una herida).
Rapoport y col. descubrieron que este comportamiento obsesivo compulsivo se aliviaba en los caninos afectados después de administrar clomipramina. Por lo tanto, es concebible que los rasgos evolutivos seleccionados se conviertan en una disfunción neurológica progresiva desadaptativa.
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Fuentes
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