Trastorno neurocognitivo asociado al VIH
Los trastornos neurocognitivos asociados con el VIH ( HAND ) son trastornos neurológicos asociados con la infección por VIH y el SIDA. MANO puede incluir trastornos neurológicos de diversa gravedad. Los trastornos neurocognitivos asociados con el VIH están asociados con una encefalopatía metabólica inducida por la infección por VIH y alimentada por la activación inmune de macrófagos y microglia.
Estas células se infectan activamente con el VIH y secretan neurotoxinastanto de origen huésped como viral. Las características esenciales del complejo de demencia por SIDA (ADC) son la discapacidad cognitiva que se acompaña de disfunción motora, problemas del habla y cambios de comportamiento. El deterioro cognitivo se caracteriza por lentitud mental, problemas con la memoria y falta de concentración.
Los síntomas motores incluyen una pérdida de control motor fino que conduce a la torpeza, el equilibrio deficiente y los temblores. Los cambios de comportamiento pueden incluir apatía, letargo y disminución de las respuestas emocionales y la espontaneidad. Histopatológicamente, se identifica por la infiltración de monocitos y macrófagos en el sistema nervioso central (SNC),gliosis, palidez de las vainas de mielina, anomalías de los procesos dendríticos y pérdida neuronal.
El ADC generalmente ocurre después de años de infección por VIH y se asocia con bajos niveles de células T CD y altas cargas virales en plasma. A veces se ve como el primer signo del inicio del SIDA. La prevalencia es de entre 10 y 24% en los países occidentales y solo se ha observado en 1 a 2% de las infecciones en la India.
Con el advenimiento de la terapia antirretroviral altamente activa (TARGA), la incidencia de ADC ha disminuido en los países desarrollados, aunque su prevalencia está aumentando. El TARGA puede prevenir o retrasar la aparición de ADC en personas con infección por VIH, y también puede mejorar la función mental en personas que ya tienen ADC.
La demencia solo existe cuando el deterioro neurocognitivo en el paciente es lo suficientemente grave como para interferir notablemente con la función diaria. Es decir, el paciente generalmente no puede trabajar y es posible que no pueda cuidarse solo. Antes de esto, se dice que el paciente tiene un trastorno neurocognitivo leve.
Presentación
Los impedimentos cognitivos asociados con el VIH ocurren en los dominios de atención, memoria, fluidez verbal y construcción visoespacial. Específicamente para la memoria, la disminución de la actividad del hipocampo cambia la base de la codificación de la memoria y afecta a mecanismos como la potenciación a largo plazo.
La gravedad de la discapacidad en diferentes dominios varía dependiendo de si un paciente está siendo tratado con TARGA o monoterapia. Los estudios han demostrado que los pacientes exhiben déficits cognitivos consistentes con la disfunción de los circuitos fronto-estriatales, incluidas las áreas parietales asociadas, la última de las cuales puede explicar los déficits observados en la función visuoespacial.Además de las deficiencias cognitivas, también se observa disfunción psicológica.
Por ejemplo, los pacientes con VIH tienen tasas más altas de depresión clínica y alexitimia, es decir, dificultad para procesar o reconocer las propias emociones. Los pacientes también tienen más dificultades para reconocer las emociones faciales.
Sin la terapia antirretroviral combinada, el deterioro cognitivo aumenta con las etapas sucesivas del VIH. Los pacientes con VIH en etapas tempranas muestran dificultades leves en concentración y atención. En casos avanzados de demencia asociada al VIH, se observan retrasos en el habla, disfunción motora y alteraciones del pensamiento y el comportamiento.
Específicamente, se encontró que las velocidades motoras más bajas se correlacionan con la hipertrofia del putamen derecho.
El diagnóstico de deterioro neurocognitivo asociado al VIH se realiza utilizando criterios clínicos después de considerar y descartar otras posibles causas. La gravedad del deterioro neurocognitivo se asocia con el nadir CD, lo que sugiere que un tratamiento más temprano para prevenir la inmunosupresión debida al VIH puede ayudar a prevenir los trastornos neurocognitivos asociados al VIH.
Fisiopatología
El complejo de demencia por SIDA (ADC) no es una verdadera infección oportunista; Es una de las pocas condiciones causadas directamente por el VIH. Sin embargo, la causa de ADC puede ser difícil de discernir porque el sistema nervioso central puede ser dañado por una serie de otras causas relacionadas con la infección por VIH:
Infecciones oportunistas
Linfoma relacionado con el SIDA o metástasis de otros cánceres relacionados con el SIDA
Efectos directos del VIH en el cerebro
Efectos tóxicos de los tratamientos farmacológicos
Muchos investigadores creen que el VIH daña las células cerebrales vitales, las neuronas, indirectamente. Según una teoría, el VIH infecta o activa células que protegen el cerebro, conocidas como macrófagos y microglia. Luego, estas células producen toxinas que pueden desencadenar una serie de reacciones que instruyen a las neuronas a suicidarse.
Los macrófagos y microglia infectados también parecen producir factores adicionales, como las quimiocinas y las citocinas, que pueden afectar a las neuronas y a otras células cerebrales conocidas como astrocitos. Los astrocitos afectados, que normalmente nutren y protegen las neuronas, ahora también pueden terminar dañando las neuronas.
Los astrocitos producen proteínas neurotóxicas comoTat, Nef y Rev. Tat se secreta e induce reactividad en los astrocitos a través del aumento de la expresión de GFAP. La proteína gp del VIH inhibe que las células madre en el cerebro produzcan nuevas células nerviosas. En las células neuronales, la gp del VIH induce proteínas de muerte mitocondrial como las caspasas, que pueden influir en la regulación positiva del receptor de muerte Fas que conduce a la apoptosis.
Efectos directos del VIH
El VIH ingresa al cerebro temprano en la infección. Se cree que el VIH utiliza un mecanismo de » caballo de Troya » para ingresar al cerebro. Normalmente, la barrera hematoencefálica (BBB) sirve como mecanismo de protección al evitar la entrada de sustancias extrañas; La interrupción de la BBB por el VIH contribuye a la progresión de la infección.El virus puede ingresar al cerebro a través de células infectadas que pasan a través del BBB para reemplazar las células inmunes que rodean el suministro de sangre en el cerebro.
Cuando se infectan, las células inmunes pueden migrar mejor a los tejidos en comparación con las células no infectadas. Las microglias infectadas aumentan la producción del virus. Esta activación de la microglia puede contribuir al proceso de neuropatogénesis que propaga la infección a las células cercanas.
Otras células que pueden infectarse incluyen los astrocitos, que pueden desencadenar disfunción celular y apoptosis, lo que compromete aún más la barrera hematoencefálica. La toxicidad se propaga a través de un mecanismo dependiente de la unión gap.
Regiones cerebrales afectadas
El VIH está asociado con cambios patológicos en áreas principalmente subcorticales y fronto-estriatales del cerebro, incluidos los ganglios basales, la sustancia blanca profunda y las regiones del hipocampo. Los estudios de neuroimagen de pacientes con VIH indican que se observan reducciones significativas de volumen en la sustancia blanca frontal, mientras que subcorticalmente, la hipertrofia es evidente en los ganglios basales, especialmente en el putamen.
Además, los resultados de algunos estudios sugieren la pérdida de volumen cerebral en las regiones corticales y subcorticales, incluso en pacientes asintomáticos con VIH y pacientes que estaban en tratamiento estable. Un estudio longitudinal reciente de una pequeña cohorte representativa de pacientes VIH positivos en regímenes de medicación estables sugiere que esta atrofia cortical es progresiva y está en parte relacionada con el nadir CD.
El volumen cerebral cerebral está asociado con factores relacionados con la duración de la enfermedad y el nadir CD; Los pacientes con una historia más larga de VIH crónico y mayor pérdida nadir de CD presentan mayor atrofia cerebral. Los recuentos de linfocitos CD también se han relacionado con mayores tasas de pérdida de tejido cerebral.
Los factores actuales, como el ARN del VIH en plasma, también se han asociado con los volúmenes cerebrales, especialmente con respecto al volumen de los ganglios basales y la sustancia blanca total.La pérdida de oligodendrocitos de materia gris cortical también podría contribuir a la sintomatología.
Los cambios en el cerebro pueden ser continuos pero asintomáticos, es decir, con una mínima interferencia en el funcionamiento, lo que dificulta el diagnóstico de trastornos neurocognitivos asociados con el VIH en las primeras etapas.
Criterios de diagnóstico
Deterioro marcado marcado de al menos dos dominios de capacidad de la función cognitiva (por ejemplo, memoria, atención): típicamente, el deterioro se encuentra en múltiples dominios, especialmente en aprendizaje, procesamiento de información y concentración / atención. El deterioro cognitivo se determina mediante el historial médico, el examen del estado mental o las pruebas neuropsicológicas.
Las deficiencias cognitivas identificadas en 1 interfieren notablemente con el funcionamiento diario.
Las deficiencias cognitivas identificadas en 1 están presentes durante al menos un mes.
Las deficiencias cognitivas identificadas en 1 no cumplen los criterios para el delirio, o si el delirio está presente, la demencia se diagnostica cuando el delirio no estaba presente.
No hay evidencia de otra causa preexistente que pueda explicar la demencia (por ejemplo, otra infección del SNC, neoplasia del SNC, enfermedad cerebrovascular, enfermedad neurológica preexistente, abuso de sustancias graves compatible con el trastorno del SNC.
Si bien la progresión de la disfunción es variable, se considera una complicación grave y sin tratamiento puede progresar a un desenlace fatal. El diagnóstico es realizado por neurólogos que descartan cuidadosamente diagnósticos alternativos. Esto requiere habitualmente un examen neurológico cuidadoso, escáneres cerebrales ( resonancia magnética o tomografía computarizada ) y una punción lumbar para evaluar el líquido cefalorraquídeo.
No hay una prueba única disponible para confirmar el diagnóstico, pero la constelación de historia, hallazgos de laboratorio y examen puede establecer de manera confiable el diagnóstico cuando lo realizan médicos experimentados. La cantidad de virus en el cerebro no se correlaciona bien con el grado de demencia., lo que sugiere que los mecanismos secundarios también son importantes en la manifestación de ADC.
Características de la etapa ADC
Etapa 0 (Normal) Función mental y motora normal
Etapa 0.5 (subclínica) Síntomas mínimos de disfunción cognitiva o motora característica de ADC, o signos leves ( respuesta del hocico, movimientos lentos de las extremidades), pero sin deterioro del trabajo o capacidad para realizar actividades de la vida diaria (ADL). La marcha y la fuerza son normales.
Etapa 1 (leve) Evidencia de deterioro funcional intelectual o motor característico de ADC, pero capaz de realizar todos los aspectos menos exigentes del trabajo o ADL. Puede caminar sin ayuda.
Etapa 2 (moderada) No puede trabajar o mantener los aspectos más exigentes de la vida diaria, pero puede realizar actividades básicas de autocuidado. Ambulatorio, pero puede requerir un solo accesorio.
Etapa 3 (grave) Incapacidad intelectual importante: no puede seguir noticias o eventos personales, no puede mantener una conversación compleja, una desaceleración considerable de toda la producción. Y / o discapacidad motora: no puede caminar sin ayuda, lo que requiere caminante o apoyo personal, por lo general, también con ralentización y torpeza de los brazos.
Etapa 4 (Etapa final) Casi vegetativa. La comprensión y las respuestas intelectuales y sociales están en un nivel rudimentario. Casi o absolutamente mudo. Paraparetic o parapléjico con incontinencia urinaria e incontinencia fecal.
Estudios de neuroimagen
Un estudio de Melrose et al. (2008) examinaron la integridad de los circuitos fronto-estriatales que subyacen al funcionamiento ejecutivo en VIH. Los participantes en el estudio fueron diagnosticados con VIH tres meses a dieciséis años antes del estudio. Diez de once pacientes estaban bajo medicación antirretroviral y ninguno obtuvo puntajes dentro del rango de demencia en la Escala de Demencia del VIH.
Se encontró que los pacientes VIH mostraron menos actividad dentro de la corteza prefrontal ventral(PFC) y PFC dorsolateral izquierdo. Hubo una conectividad reducida entre el caudado izquierdo y el PFC ventral y entre el caudado izquierdo y el PFC dorsolateral en comparación con los controles sanos.
Además, hubo hipoactivación del caudado izquierdo en los pacientes VIH . En el grupo de control, hubo correlación entre la actividad caudada y el funcionamiento ejecutivo, como lo demuestra el rendimiento en las pruebas neuropsicológicas. Un análisis adicional de las vías en el grupo VIH que involucra el caudado izquierdo mostró una conectividad funcional reducida entre el caudado izquierdo y el globo pálido ( ganglios basales).núcleo de salida).
Esta disfunción con los ganglios basales y el PFC puede explicar la función ejecutiva y los impedimentos de la tarea de secuenciación de eventos semánticos observados en pacientes VIH incluidos en este estudio.
El estudio de Melrose et al. (2008) también investigaron la activación parietal. Se descubrió que la activación parietal anterior en pacientes VIH era ligeramente anterior a la de los participantes de control, lo que sigue la idea de que el VIH causa una reorganización de la red de atención que conduce a alteraciones cognitivas.
Además, la actividad parietal anterior mostró una relación con el funcionamiento caudado, lo que implica un mecanismo compensatorio establecido cuando se produce un daño en el sistema fronto-estriatal.
En general, el estudio de Melrose et al. (2008) mostraron que el VIH en el cerebro está asociado con deficiencias cognitivas. El daño al sistema fronto-estriatal puede ser la base de problemas cognitivos que incluyen la función ejecutiva y las tareas de secuenciación.
Otra área de deterioro debido a la disfunción fronto-estriatal es en el área del reconocimiento de emociones. En un estudio de pacientes VIH y adultos control de Clark et al. (2010), se demostró que los pacientes con VIH muestran deficiencias en el reconocimiento de expresiones faciales temerosas. Los autores sugirieron que las anomalías fronto-estriatales relacionadas con el VIH pueden ser la base de estas alteraciones.
En tareas de identificación, administradas por Clark et al. (2010), a los pacientes VIH y a los participantes de control se les pidió que identificaran diferentes emociones faciales y paisajes, con estas categorías de imágenes combinadas para la complejidad de la imagen. A los pacientes VIH les fue peor que al grupo control en la tarea de reconocimiento facial pero no en la identificación del paisaje.
En la tarea de emoción facial, el reconocimiento del miedo fue significativamente peor en el VIH que en el grupo control.
Trastornos del neurodesarrollo asociados con la infección
La transmisión de madre a hijo durante el embarazo es el modo dominante de adquisición de la infección por VIH en niños y se ha asociado con un mayor riesgo de mortalidad y retraso en el desarrollo. Los niños con SIDA parecen tener enfermedades neurológicas como consecuencia de la infección por VIH-.
En recién nacidos y niños infectados con VIH-, el sistema nervioso central (SNC) se infecta con VIH- semanas después de la infección primaria, causando daño neuronal y muerte celular. Aunque las disfunciones neurológicas se han asociado con la infección por VIH del SNC, no está claro cómo se ha establecido la patogénesis de los trastornos neurológicos.
Las principales células infectadas por el VIH- en el tejido nervioso son las microglias, los astrocitos y los macrófagos, mientras que las neuronas infectadas rara vez se han observado. La susceptibilidad a la infección por VIH- y la replicación en las células neuronales y gliales es una función de la diferenciación celular, y es más probable en precursores inmaduros que en células diferenciadas.
Se ha descrito que varias señales solubles, como las citocinas, modulan la susceptibilidad y pueden contribuir aún más a respaldar la latencia o la replicación del virus.durante el desarrollo del órgano. De hecho, dentro del SNC en desarrollo, las células están bajo el control de factores ambientales que proporcionan señales instructivas a los objetivos de las células neurales.
Al regular la supervivencia, la diferenciación y el mantenimiento de funciones específicas de los precursores neuronales y gliales, estas señales extracelulares pueden influir en muchos pasos del desarrollo del SNC y concurrir en el control de las interacciones entre células y virus en la maduración del cerebro.
Además de la producción de citocinas, las células mononucleares infectadas con VIH- y los astrocitos pueden producir una serie de mediadores solubles, incluidas proteínas virales como gp y Tat, que pueden ejercer efectos perjudiciales en los tejidos neuronales maduros y en desarrollo. Además, se ha informado que moléculas como el factor activador de plaquetas (PAF) y las prostaglandinas, que se producen en interacciones funcionales de microglia / macrófagos y astrocitos, median el daño celular en cultivos de células neurales primarias y líneas celulares neurales con fenotipo inmaduro.
En conjunto, estas observaciones sugieren que el mecanismo por el cual el virus puede alterar el desarrollo del SNC e inducir patología en el cerebro inmaduro puede depender de la producción alterada de compuestos bioactivos solubles. Se han identificado varios mediadores potencialmente neurotóxicos en diferentes sistemas modelo, incluidas las citocinas inflamatorias, las proteínas virales y los metabolitos neurotóxicos.
Por lo tanto, es probable que una interacción compleja de varios mediadores pueda alterar la función y la supervivencia de las células en desarrollo y maduración, responsables de los trastornos neurológicos.
Referencias
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Fuentes
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