Deterioro cognitivo post quimioterapia
El deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia ( PCCI ) (también conocido en la comunidad científica como » CRCI o impedimentos cognitivos relacionados con la quimioterapia » y en términos simples como disfunción o deterioro cognitivo inducido por la quimioterapia, quimioterapia cerebral o niebla de quimioterapia ) describe el deterioro cognitivo que puede resultar de la quimioterapiatratamiento.
Aproximadamente del 20 al 30% de las personas que se someten a quimioterapia experimentan algún nivel de deterioro cognitivo posquimioterapia. El fenómeno salió a la luz por primera vez debido a la gran cantidad de sobrevivientes de cáncer de seno que se quejaron de los cambios en la memoria, la fluidez y otras habilidades cognitivas que impedían su capacidad de funcionar como antes de la quimioterapia.
Aunque las causas y la existencia del deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia han sido objeto de debate, estudios recientes han confirmado que el deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia es un efecto secundario real y medible de la quimioterapia que aparece en algunos pacientes. Si bien cualquier paciente con cáncer puede experimentar un deterioro cognitivo temporal mientras recibe quimioterapia, los pacientes con PCCI continúan experimentando estos síntomas mucho después de que se haya completado la quimioterapia.
PCCI se ve a menudo en los pacientes tratados por cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata y otros cánceres reproductivos,, así como otros tipos de cánceres que requieren un tratamiento agresivo con quimioterapia.
La relevancia clínica de PCCI es significativa, considerando el creciente número de sobrevivientes de cáncer a largo plazo en la población, muchos de los cuales pueden haber sido tratados con dosis agresivas de agentes quimioterapéuticos, o con quimioterapia como adyuvante a otras formas de tratamiento.
En algunos pacientes, el miedo a PCCI puede afectar las decisiones de tratamiento. La magnitud de los cambios cognitivos relacionados con la quimioterapia y su impacto en las actividades de la vida diaria son inciertos.
Signos y síntomas
Los sistemas del cuerpo más afectados por los medicamentos de quimioterapia incluyen memoria visual y semántica, atención y coordinación motora. Estos efectos pueden afectar la capacidad de un paciente de quimioterapia para comprender y tomar decisiones con respecto al tratamiento, el desempeño en la escuela o el empleo y pueden reducir la calidad de vida.
Los sobrevivientes a menudo informan dificultades para realizar múltiples tareas, comprender lo que acaban de leer, seguir el hilo de una conversación y recuperar palabras.
Las sobrevivientes de cáncer de seno que fueron tratadas con quimioterapia pueden encontrar más difícil realizar tareas que las sobrevivientes cuyo tratamiento fue quirúrgico. Un estudio demostró que, un año después del tratamiento, los cerebros de los sobrevivientes de cáncer tratados con quimioterapia (después de la cirugía) se habían reducido físicamente, mientras que los de las personas tratadas quirúrgicamente no.
El deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia es una sorpresa para muchos sobrevivientes de cáncer. A menudo, los sobrevivientes piensan que sus vidas volverán a la normalidad cuando el cáncer desaparezca, solo para descubrir que los efectos persistentes del deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia impiden sus esfuerzos.
Trabajar, conectarse con seres queridos, realizar tareas cotidianas, todo puede ser muy desafiante para un cerebro con problemas. Aunque el deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia parece ser temporal, puede durar bastante, y algunos casos duran 10 años o más.
Mecanismos propuestos
Los detalles de las causas y límites de PCCI no se conocen bien. Se han avanzado dos teorías principales: el efecto directo de los medicamentos de quimioterapia en el cerebro y el papel de las hormonas en la salud del sistema nervioso.
PCCI es complejo y otros factores además de los agentes quimioterapéuticos pueden afectar el funcionamiento cognitivo. La menopausia, el impacto biológico de un procedimiento quirúrgico con anestesia, medicamentos recetados además de la quimioterapia, predisposición genética, terapia hormonal, estados emocionales (incluyendo ansiedad, depresión y fatiga ), afecciones comórbidas y síndrome paraneoplásico pueden coexistir y actuar como factores de confusión en el estudio o la experiencia de PCCI.
Medicamentos de quimioterapia talidomida, elLas epotilonas como la ixabepilona, los alcaloides de la vinca, vincristina y vinblastina, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los inhibidores del proteasoma como el bortezomib y los medicamentos a base de platino cisplatino, oxaliplatino y carboplatino a menudo causan neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, un hormigueo progresivo y duradero., dolor intenso e hipersensibilidad al frío, que comienza en las manos y los pies y a veces afecta los brazos y las piernas.
En la mayoría de los casos, no se conoce una forma de reducir los efectos de los agentes quimioterapéuticos relacionados con los taxanos, la talidomida y los compuestos basados en platino (el oxaliplatino es una notable excepción a la última categoría, aunque causa PCCI, sus efectos pueden amortiguarse mediante la infusión de calcio y el pensamiento relacionado con PCCI incluye la capacidad de los nervios para repararse a sí mismos, la capacidad de las células para excretar compuestos, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, el daño causado al ADN, incluido el acortamiento de los telómeros y el estrés oxidativo celular.
La importancia de las hormonas, particularmente el estrógeno, en la función cognitiva se destaca por la presencia de deterioro cognitivo en pacientes con cáncer de mama antes de comenzar la quimioterapia, la similitud de los deterioros cognitivos con varios síntomas de la menopausia, el aumento de la tasa de PCCI en mujeres premenopáusicas, y el hecho de que los síntomas pueden revertirse con frecuencia tomando estrógenos.
Otras teorías sugieren vascular lesión, inflamación, autoinmunidad, anemia y la presencia de la versión epsilon 4 de la apolipoproteína E gen.
Se ha informado que 56 de los 132 agentes de quimioterapia aprobados por la FDA inducen estrés oxidativo.
El medicamento doxorrubicina (adriamicina) ha sido investigado como un agente causante de PCCI debido a su producción de especies reactivas de oxígeno. Se ha investigado en un modelo animal con ratones.
Los ratones fueron tratados con el agente quimioterapéutico mitomicina C. En la corteza prefrontal, este tratamiento resultó en un aumento del daño oxidativo del ADN 8-oxodG, una disminución de la enzima OGG que normalmente repara dicho daño y un aumento de las alteraciones epigenéticas. Estas alteraciones, a nivel de ADN, pueden explicar, al menos en parte, las alteraciones de la función cognitiva después de la quimioterapia.
La investigación ha revelado que las células progenitoras neurales son particularmente vulnerables a los efectos citotóxicos de los agentes de quimioterapia. Se ha demostrado que el 5-fluorouracilo reduce la viabilidad de las células progenitoras neurales en un 55-70% a concentraciones de 1 μM, mientras que las líneas celulares cancerosas expuestas a 1 μM de 5-fluorouracilo no se vieron afectadas.
Otros agentes de quimioterapia como BCNU, cisplatino y citarabina también mostraron toxicidad para las células progenitoras in vivo e in vitro. Esto es preocupante porque las células progenitoras neurales son la principal población de células en división en el cerebro, dando lugar a neuronas y glía.
Debido al papel crítico que juega el hipocampo en la memoria, ha sido el foco de varios estudios que involucran el deterioro cognitivo post quimioterapia. El hipocampo es una de las áreas raras del cerebro que exhibe neurogénesis. Estas nuevas neuronas creadas por el hipocampo son importantes para la memoria y el aprendizaje y requieren la formación de un factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).
Se ha demostrado que el 5-fluorouracilo, un agente de quimioterapia de uso común, reduce significativamente los niveles de BDNF en el hipocampo de la rata. Metotrexato, un agente ampliamente utilizado en el tratamiento de quimioterapia del cáncer de mama, también ha mostrado una disminución dependiente de la dosis de larga duración en la proliferación de células del hipocampo en la rata después de una inyección intravenosa única del medicamento.
Esta evidencia sugiere que la toxicidad del agente de quimioterapia en las células del hipocampo puede ser parcialmente responsable de la disminución de la memoria experimentada por algunos pacientes.
Los déficits en las funciones visuoespaciales, visomotoras y de memoria visual se encuentran entre los síntomas observados en los pacientes post quimioterapia. Existe evidencia de que esto puede deberse a daños en el sistema visual en lugar de ser causados por déficits cognitivos. En un estudio, el 5-flouracilo causó toxicidad ocular en el 25-38% de los pacientes tratados con el medicamento.
El metotrexato también causó toxicidad ocular en el 25% de los pacientes dentro de los 2 a 7 días posteriores al régimen de quimioterapia inicial con el medicamento. Esta evidencia sugiere que algunos de los déficits cognitivos de base visual experimentados por los sobrevivientes de cáncer pueden deberse a daños a nivel ocular en lugar de procesamiento cognitivo, pero lo más probable es que se deba a un efecto sinérgico en ambos sistemas.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento hipotéticas incluyen el uso de antioxidantes, terapia cognitivo-conductual, eritropoyetina y medicamentos estimulantes como el metilfenidato, aunque como el mecanismo de PCCI no se entiende bien, las opciones de tratamiento potenciales son igualmente teóricas.
El modafinilo, aprobado para la narcolepsia, se ha utilizado fuera de etiqueta en ensayos con personas con síntomas de PCCI. El modafinilo es un agente que promueve la vigilia que puede mejorar el estado de alerta y la concentración, y los estudios han demostrado que es efectivo al menos entre las mujeres tratadas por cáncer de seno.
Mientras que la suplementación con hormona estrógeno puede revertir los síntomas de PCCI en mujeres tratadas por cáncer de seno, esto conlleva riesgos para la salud, incluyendo posiblemente la proliferación de células de cáncer de seno sensibles al estrógeno.
Pronóstico
Si bien es frustrante, el resultado final es muy bueno: los síntomas generalmente desaparecen en aproximadamente cuatro años, por ejemplo, en pacientes con cáncer de mama.
Incidencia
PCCI afecta a un subconjunto de sobrevivientes de cáncer, aunque la epidemiología general y la prevalencia no se conocen bien y pueden depender de muchos factores.
Generalmente afecta a alrededor del 10-40% de las pacientes con cáncer de mama, con tasas más altas entre las mujeres premenopáusicas y las pacientes que reciben quimioterapia en dosis altas.
Investigación
La investigación sobre PCCI es limitada, y los estudios sobre el tema a menudo han sido contradictorios en los resultados, en parte debido a los diferentes medios para evaluar y definir el fenómeno, lo que dificulta la comparación y la síntesis. La mayoría de los estudios han incluido muestras pequeñas, lo que dificulta la generalización.
Ha habido un enfoque en PCCI en pacientes con cáncer más jóvenes. Esto hace que sea difícil sacar conclusiones sobre PCCI en los ancianos.
Varios estudios recientes han avanzado el campo utilizando técnicas de neuroimagen. En 2005, el Dr. Masatoshi Inagaki utilizó imágenes de resonancia magnética (IRM) para medir las diferencias en el volumen cerebral entre pacientes con cáncer de mama expuestos a quimioterapia y sujetos no expuestos. Los sujetos fueron evaluados en dos períodos:
Un año después de la cirugía, y nuevamente a los tres años después de la cirugía. Los resultados del primer año de estudio encontraron volúmenes más pequeños de materia gris y blanca en pacientes expuestos a quimioterapia. Sin embargo, en el estudio de tres años, se observó que ambos grupos de sobrevivientes de cáncer de mama tenían volúmenes similares de materia gris y blanca.
La estructura cerebral alterada en pacientes de quimioterapia proporciona una explicación para el deterioro cognitivo.
Otro estudio en 2007 investigó las diferencias en la estructura del cerebro entre dos hembras gemelas monocigóticas adultas. Uno se sometió a un tratamiento de quimioterapia para el cáncer de seno, mientras que el otro no tuvo cáncer y no fue tratado con quimioterapia. Se tomaron imágenes de resonancia magnética del cerebro de ambos gemelos mientras participaban en una tarea de memoria de trabajo.
Los resultados encontraron que el gemelo A (expuesto a la quimioterapia) experimentó un mayor alcance espacial de activación en su cerebro que el gemelo B (no expuesto a la quimioterapia). El gemelo A también informó una mayor dificultad que el gemelo B para completar la actividad de la memoria. Los autores de este estudio declaran que los pacientes de quimioterapia comúnmente informarán quejas cognitivas, aunque se desempeñen dentro de los límites normales de las tareas neuropsicológicas.
Las imágenes de resonancia magnética pueden proporcionar evidencia de este hecho.
La tomografía por emisión de positrones (PET) también se utiliza para estudiar el deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia. En un estudio en 2007, se realizaron exploraciones de pacientes expuestos a quimioterapia adyuvante. Se encontró un flujo sanguíneo significativamente alterado en el cerebro, sobre todo en la corteza frontal y el cerebelo.
La diferencia más significativa del flujo sanguíneo se encontró en la circunvolución frontal inferior. Los autores informan que el metabolismo en reposo en esta área está asociado con el rendimiento en tareas de memoria a corto plazo.
Si bien los estudios posteriores al tratamiento sugieren efectos secundarios negativos significativos de la quimioterapia en la cognición, otros estudios han indicado que puede haber factores de vulnerabilidad basales que podrían contribuir al desarrollo del deterioro cognitivo. Tales factores pueden incluir el estado menopáusico, cirugía / anestesia, estrés, genética y fatiga, entre otras variables de confusión sospechosas.
Historia
Los síntomas de la PCCI fueron reconocidos por los investigadores en la década de 1980, quienes generalmente lo describieron como un deterioro cognitivo leve posterior al tratamiento exitoso del cáncer. Algunos autores dicen que se identificó principalmente en sobrevivientes de cáncer de mama y grupos de apoyo como afectando a un subconjunto de individuos tratados con quimioterapia, quienes lo atribuyeron a los efectos de la medicación tomada para tratar sus cánceres.
El término quimiocerebro aparece en publicaciones al menos desde 1997.
Notas al pie
Tannock IF, Ahles TA, Ganz PA, Van Dam FS (2004). «Deterioro cognitivo asociado con quimioterapia para el cáncer: informe de un taller». J. Clin. Oncol. 22 (11): 2233–9. doi : 10.1200 / JCO..08.094. PMID 15169812.
Hede K (2008). «Chemobrain es real pero puede necesitar un nuevo nombre». J. Natl. Cáncer Inst. 100 (3): 162–3, 169. doi : 10.1093 / jnci / djn. PMID 18230787.
Matsuda T, Takayama T, Tashiro M, Nakamura Y, Ohashi Y, Shimozuma K (2005). «Deterioro cognitivo leve después de la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama: evaluación del diseño de investigación apropiado y la metodología para medir los síntomas». El cáncer de mama. 12(4): 279–87. doi:.2325 / jbcs..279.
PMID 16286908. Archivado desdeel originalel 12-06-2009.
Fuentes
- Fuente: www.jco.org
- Fuente: doi.org
- Fuente: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Fuente: www.jstage.jst.go.jp
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