Biología del trastorno bipolar
El trastorno bipolar es un trastorno afectivo caracterizado por períodos de ánimo elevado y deprimido. La causa y el mecanismo del trastorno bipolar aún no se conocen, y el estudio de sus orígenes biológicos está en curso. Aunque ningún gen único causa el trastorno, varios genes están vinculados para aumentar el riesgo del trastorno, y varias interacciones del entorno genético pueden desempeñar un papel en la predisposición de las personas a desarrollar el trastorno bipolar.
Los estudios de neuroimagen y post mortem han encontrado anormalidades en una variedad de regiones cerebrales, y las regiones más comúnmente implicadas incluyen la corteza prefrontal ventral y la amígdala.. La disfunción en los circuitos emocionales ubicados en estas regiones se ha hipotetizado como un mecanismo para el trastorno bipolar.
Una serie de líneas de evidencia sugiere anormalidades en la neurotransmisión, la señalización intracelular y el funcionamiento celular que posiblemente juegan un papel en el trastorno bipolar.
Los estudios sobre el trastorno bipolar, en particular los estudios de neuroimagen, son vulnerables a los efectos de confusión como la medicación, la comorbilidad y el pequeño tamaño de la muestra, lo que lleva a estudios independientes de baja potencia y heterogeneidad significativa.
Etiología
Genética
La etiología del trastorno bipolar es desconocida. La heredabilidad general de bipolar se estima en 79% -93%, y los familiares de primer grado de probandos bipolares tienen un riesgo relativo de desarrollar bipolar alrededor de 7-10. Si bien la heredabilidad es alta, no se han asociado de manera concluyente genes específicos con bipolar, y se han postulado varias hipótesis para explicar este hecho.
La hipótesis de «la variante rara común poligénica» sugiere que una gran cantidad de genes que confieren riesgo se transmiten en una población, y que una enfermedad se manifiesta cuando una persona tiene una cantidad suficiente de estos genes. El modelo de «variante rara múltiple» sugiere que múltiples genes que son raros en la población son capaces de causar una enfermedad, y que portar uno o unos pocos puede conducir a la enfermedad.La transmisión familiar de manía y depresión son en gran medida independientes entre sí.
Esto plantea la posibilidad de que bipolar sea en realidad dos condiciones biológicamente distintas pero altamente comórbidas.
Se han informado varias asociaciones de todo el genoma, incluidas CACNAC y ODZ, y TRANK. Los loci informados de manera menos sistemática incluyen ANK y NCAN, ITIH, ITIH y NEK. Se han reportado superposiciones significativas con esquizofrenia en CACNAC, ITIH, ANK y ZNFA. Esta superposición es congruente con la observación de que los familiares de probandos con esquizofrenia tienen un mayor riesgo de trastorno bipolar y viceversa.
A la luz de las asociaciones entre las anormalidades bipolares y circadianas (como la disminución de la necesidad de dormir y el aumento de la latencia del sueño), los polimorfismos en el gen CLOCK han sido probados para la asociación, aunque los hallazgos han sido inconsistentes, y un metanálisis no informó asociación.
Con trastorno bipolar o depresivo mayor. Otros genes circadianos asociados con bipolar en umbrales de significancia relajados incluyen ARTNL, RORB y DEC. Un metaanálisis informó una asociación significativa del alelo corto del transportador de serotonina, aunque el estudio fue específico para las poblaciones europeas.Dos polimorfismos en el gen triptófano hidroxilasa 2 se han asociado con el trastorno bipolar.
NFIA se ha relacionado con patrones estacionales de manía.
Un SNP particular ubicado en CACNAC que confiere riesgo de trastorno bipolar también se asocia con una expresión elevada de ARNm de CACNAC en la corteza prefrontal y una mayor expresión del canal de calcio en las neuronas hechas de células madre pluripotentes inducidas por el paciente.
No existe una asociación significativa para el alelo BDNF ValMet y el trastorno bipolar, excepto posiblemente en un subgrupo de casos bipolares II, y suicidio.
Debido a los hallazgos inconsistentes en GWAS, múltiples estudios han emprendido el enfoque de análisis de SNP en vías biológicas. Las vías de señalización tradicionalmente asociadas con el trastorno bipolar que han sido respaldadas por estos estudios incluyen señalización de CRH, señalización β-adrenérgica cardíaca, señalización de fosfolipasa C, señalización del receptor de glutamato, señalización de hipertrofia cardíaca, señalización de Wnt, señalización de muesca, y endotelina 1 señalización.
De los 16 genes identificados en estas vías, se encontró que tres estaban desregulados en la corteza prefrontal dorsolateralporción del cerebro en estudios post mortem, CACNAC, GNG e ITPR.
La edad paterna avanzada se ha relacionado con una probabilidad algo mayor de trastorno bipolar en la descendencia, de acuerdo con la hipótesis de un aumento de las nuevas mutaciones genéticas.
Ambiental
Los episodios maníacos pueden producirse por falta de sueño en alrededor del 30% de las personas con trastorno bipolar. Si bien no todas las personas con bipolar demuestran la estacionalidad de los síntomas afectivos, es una característica informada de manera consistente que respalda las teorías de la disfunción circadiana en los bipolares.
Los factores de riesgo para el trastorno bipolar incluyen complicaciones obstétricas, abuso, uso de drogas y estresores importantes de la vida.
El » modelo de encendido » de los trastornos del estado de ánimo sugiere que los principales factores estresantes ambientales desencadenan episodios iniciales del estado de ánimo, pero a medida que ocurren los episodios del estado de ánimo, los desencadenantes más débiles pueden precipitar un episodio afectivo.
Este modelo fue creado inicialmente para la epilepsia, para explicar por qué era necesaria una estimulación eléctrica cada vez más débil para provocar una convulsión a medida que la enfermedad progresaba. Si bien se han establecido paralelismos entre el trastorno bipolar y la epilepsia, lo que respalda la hipótesis de encendido, este modelo generalmente no está respaldado por estudios que lo evalúen directamente en sujetos bipolares.
Trastornos neurológicos
La manía ocurre secundaria a condiciones neurológicas entre una tasa de 2% a 30%. La manía se observa con mayor frecuencia en lesiones del lado derecho, lesiones que desconectan la corteza prefrontal o lesiones excitatorias en el hemisferio izquierdo.
Las enfermedades asociadas con la «manía secundaria» incluyen la enfermedad de Cushing, demencia, delirio, meningitis, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo, tirotoxicosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, epilepsia, neurosífilis, demencia por VIH, uremia, así como lesiones cerebrales traumáticas y deficiencia de vitamina B12.
Fisiopatología
Modelos neurobiológicos y neuroanatómicos
Se ha propuesto que los principales lugares de neuroimagen y hallazgos neuropatológicos en bipolar constituyen disfunción en una red «visceromotora», compuesta por mPFC, corteza cingulada anterior (ACC), corteza orbitofrontal (OFC), hipocampo, amígdala, hipotálamo, cuerpo estriado y tálamo..
Un modelo de neuroanatomía funcional producido por un grupo de trabajo dirigido por Stephen M. Strakowski concluyó que bipolar se caracterizaba por una conectividad reducida, debido a la poda o desarrollo anormal, en la red prefrontal-estriatal-palida-talámica-límbica que conduce a respuestas emocionales desreguladas.
Este modelo fue respaldado por una serie de hallazgos comunes de neuroimagen. La desregulación de las estructuras límbicas se evidencia por el hecho de que la hiperactividad en la amígdala en respuesta a los estímulos faciales se ha informado constantemente en la manía. Si bien la hiperactividad de la amígdala no es un hallazgo uniforme, una serie de desafíos metodológicos podrían explicar las discrepancias.
Como la mayoría de los estudios utilizan fMRI para medir la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre, el exceso de actividad basal podría dar lugar a resultados nulos debido al análisis de resta. Además, el diseño heterogéneo del estudio podría enmascarar la hiperactividad constante a estímulos específicos.
Independientemente de la direccionalidad de las anomalías de la amígdala, ya que la amígdala desempeña un papel central en los sistemas emocionales, estos hallazgos apoyan los circuitos emocionales disfuncionales en bipolar. Se observa una reducción general en la actividad de la corteza prefrontal ventrolateral en bipolar, y se lateraliza con respecto al estado de ánimo (es decir, depresión izquierda, manía derecha), y puede ser la base de anormalidades de la amígdala.
El ACC dorsal está comúnmente sub-activado en bipolar, y generalmente está implicado en funciones cognitivas, mientras que el ACC ventral está hiperactivo e implicado en funciones emocionales. Conjunto, Strakowski, junto con DelBello y Adler, han presentado un modelo dedisfunción «límbica anterior» en el trastorno bipolar en varios documentos.
Green en 2007 sugirió un modelo de trastorno bipolar basado en la convergencia del procesamiento cognitivo y emocional en ciertas estructuras. Por ejemplo, el dACC y el sgACC se asociaron cognitivamente con el deterioro de la inhibición de las respuestas emocionales y el autocontrol, lo que podría traducirse en estímulos emocionales que tienen un impacto excesivo en el estado de ánimo.
Los déficits en la memoria de trabajo asociados con la función anormal de dlPFC también podrían traducirse en una capacidad deteriorada para representar estímulos emocionales y, por lo tanto, en la capacidad deteriorada para reevaluar estímulos emocionales. La disfunción en la amígdala y el cuerpo estriado se ha asociado con sesgos atencionales y puede representar un mecanismo ascendente de procesamiento emocional disfuncional.
Blond y col. propuso un modelo centrado en la disfunción en un sistema de «amígdala paralímbica anterior». Este modelo se basó en las anormalidades funcionales y estructurales consistentes en la corteza prefrontal ventral y la amígdala. El modelo también propone un componente de desarrollo del trastorno bipolar, en el que las anomalías límbicas están presentes desde el principio, pero las anomalías prefrontales rostrales se desarrollan más adelante en el curso.
La importancia de la disfunción límbica al inicio del desarrollo se destaca por la observación de que las lesiones de la amígdala al comienzo de la edad adulta producen anormalidades emocionales que no están presentes en las personas que desarrollan daño a la amígdala en la edad adulta.
Se han informado secuelas de convulsiones lateralizadas similares a las bipolares en personas con convulsiones del lóbulo temporal mesial, y proporciona apoyo para hipótesis de encendido sobre bipolar. Esta observación condujo a los primeros experimentos con anticonvulsivos en bipolar, que son efectivos para estabilizar el estado de ánimo.
Los estudios que informan marcadores reducidos de interneuronas inhibidoras post-mortem vinculan la analogía con la epilepsia a una posible reducción de la actividad inhibitoria en los circuitos emocionales. La superposición con la epilepsia se extiende para incluir anormalidades en la señalización intracelular, bioquímica en el hipocampo y la corteza prefrontal, y estructura y función de la amígdala.
La fenomenología y neuroanatomía de la manía secundaria a trastornos neurológicos es consistente con los hallazgos en la manía primaria y el trastorno bipolar. Si bien la diversidad de lesiones y la dificultad para descartar afecciones psiquiátricas premórbidas limitan las conclusiones que se pueden extraer, una serie de hallazgos son bastante consistentes.
Estructuralmente, la manía secundaria se asocia con lesiones destructivas que tienden a ocurrir en el hemisferio derecho, particularmente la corteza frontal, el lóbulo temporal mesial y los ganglios basales. Funcionalmente, se ha informado hiperactividad en los ganglios basales izquierdos y estructuras subcorticales, e hipoactividad en la corteza ventral prefrontal y basotemporal derecha en casos de manía secundaria.
Se supone que la destrucción del hemisferio derecho o las áreas frontales conducirá a un cambio hacia el procesamiento excesivo de recompensa del lado izquierdo o subcortical.
John O. Brooks III presentó un modelo de trastorno bipolar que implica la desregulación de un circuito llamado «sistema corticolímbico». El modelo se basó en observaciones más o menos consistentes de actividad reducida en el mOFC, vlPFC y dlPFC, así como en observaciones más o menos consistentes de mayor actividad en la amígdala, giro parahippocampal, vermis cerebeloso, corteza temporal anterior, sgACC, y ACC.
Se sugirió que este patrón de actividad anormal contribuye a procesos cognitivos y afectivos alterados en el trastorno bipolar.
Neurocognición
Durante los episodios agudos de ánimo, las personas con trastorno bipolar demuestran sesgos de procesamiento congruentes con el estado de ánimo. Los pacientes deprimidos son más rápidos para reaccionar a los estímulos con valencia negativa, mientras que los pacientes maníacos son más rápidos para reaccionar ante los estímulos con valencia positiva.
Los episodios agudos de ánimo también se asocian con anomalías congruentes durante las tareas de toma de decisiones. El bipolar deprimido se asocia con una respuesta conservadora, mientras que el bipolar maníaco se asocia con respuestas liberales. Tanto la depresión como la manía están asociadas con impedimentos cognitivos similares y amplios, incluso en pruebas de atención, velocidad de procesamiento, memoria de trabajo, funciones ejecutivas y tiempo de reacción.
Clínicamente, la manía se caracteriza por juergas, falta de juicio y lenguaje y comportamiento inapropiados. Congruente con esto, la manía está asociada a la impulsividad en las tareas Go-No Go, los déficits en la toma de decisiones emocionales, el razonamiento probabilístico deficiente, la capacidad deteriorada en las tareas de rendimiento continuo, el cambio de set y la planificación.
La fenomenología clínica y los déficits neurocognitivos son similares a los observados en pacientes con daño en la corteza orbitofrontal (OFC), que en estudios de neuroimagen funcional se ha informado que es anormal en la manía bipolar. Específicamente, se ha informado un flujo sanguíneo reducido al OFC lateral, y puede reflejar una disfunción que conduce a déficits neurocognitivos.
En entornos novedosos, tanto las personas bipolares maníacas como las eutímicas bipolares demuestran una mayor actividad, exploración y movimiento lineal que es mayor que los controles, las personas con TDAH y las personas con esquizofrenia. Usando este patrón de comportamiento en estudios de «traducción inversa», esta anormalidad de comportamiento se ha asociado con la hipótesis colinérgica-aminérgica, que postula una señalización dopaminérgica elevada en la manía.
Reduciendo la función de DATEl uso de medios farmacológicos o genéticos produce un patrón de comportamiento similar en modelos animales. Los datos farmacológicos son consistentes con la disfunción de la dopamina en bipolar, ya que algunos estudios han reportado hipersensibilidad a los estimulantes (sin embargo, algunos estudios han encontrado que los estimulantes atenúan efectivamente el comportamiento maníaco, y el TDAH y el bipolar comórbidos se tratan efectivamente con estimulantes) y El mecanismo de los fármacos antimaníacos puede implicar atenuar la señalización de dopamina.
La hipersensibilidad de los sistemas de recompensa es consistente en todos los estados de ánimo en bipolar, y es evidente en el pródromo. El aumento en el comportamiento dirigido a la meta, la toma de riesgos, emociones positivas en respuesta a la recompensa, el establecimiento ambicioso de metas y la inflexibilidad en los comportamientos dirigidos a la meta están presentes en la eutimia.
Los estudios de neuroimagen son consistentes con la hipersensibilidad del rasgo en los sistemas de recompensa, ya que tanto la manía como la depresión se asocian con una actividad de reposo elevada en el cuerpo estriado y una actividad elevada en el cuerpo estriado y OFC durante el procesamiento emocional, la recepción de la recompensa y la anticipación de la recompensa.
También se ha informado de una mayor actividad en el cuerpo estriado y OFC en la eutimia durante la anticipación y la recepción de la recompensa, aunque este hallazgo es extremadamente inconsistente. Estas anormalidades pueden estar relacionadas con la disfunción del ritmo circadiano en bipolar, incluido el aumento de la latencia del sueño, la preferencia nocturna y la mala calidad del sueño, ya que los sistemas neuronales responsables de ambos procesos están funcionalmente vinculados.
Algunas líneas de evidencia sugieren que la señalización elevada de dopamina, posiblemente debido a una funcionalidad reducida en DAT, subyace a las anormalidades en la función de recompensa. Las drogas dopaminérgicas como L-DOPA pueden precipitar la manía, y las drogas que atenúan la señalización dopaminérgica extracelularmente ( antipsicóticos ) e intracelularmente ( litio) puede ser eficaz en el tratamiento de la manía.
Si bien existe una gran cantidad de evidencia traslacional para apoyar la hipofunción de DAT, la evidencia in vivo se limita a un estudio que informa sobre la reducción de la unión de DAT en el caudado.
Neuroimagen
Estructural
En una revisión de neuroimagen estructural en el trastorno bipolar, Strakowski propuso la disfunción en una red emocional iterativa llamada «red límbica anterior», compuesta por el tálamo, el globo pálido, el cuerpo estriado, vlPFC, vmPFC, ACC, amígdala, dlPFC y vermis cerebeloso. Los estudios de imagen estructural con frecuencia encuentran anormalidades en estas regiones que están supuestamente involucradas en funciones emocionales y cognitivas que están alteradas en el trastorno bipolar.
Por ejemplo, si bien los estudios de neuroimagen estructural no siempre encuentran un volumen de PFC anormal en el trastorno bipolar, cuando lo hacen, el volumen de PFC se reduce. Además, el volumen reducido de PFC se asocia con déficit de inhibición de respuesta y duración de la enfermedad. Cuando no se examina el PFC en general y el enfoque se reduce al OFC / vPFC, se obtienen reducciones más consistentemente observadas, aunque no en la juventud bipolar.
Se observa que el volumen de sgACC se reduce no solo en el trastorno bipolar, sino también en el trastorno unipolar, así como en personas con antecedentes familiares de trastornos afectivos. La ampliación del cuerpo estriado y el globo pálido se encuentran comúnmente, y aunque algunos estudios no logran observar esto, al menos un estudio no ha reportado anomalías morfométricas volumétricas sino sutiles.
Los estudios de neuroimagen estructural informan constantemente una mayor frecuencia de hiperintensidades de la sustancia blanca en personas con trastorno bipolar. Sin embargo, se desconoce si las lesiones juegan o no un papel causal. Es posible que sean el resultado de factores secundarios, como los procesos subyacentes a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en bipolar.
Por otro lado, la observación de la integridad reducida de la materia blanca en las regiones frontales-subcorticales hace posible que estas hiperintensidades desempeñen un papel de disfunción entre las regiones límbicas y corticales. El volumen cerebral global y la morfología son normales en bipolar.
Se han reportado déficits regionales en volumen en ventrolateral y dorsolateralregiones prefrontales. En base a esto, se ha sugerido que la regulación límbica reducida por las regiones prefrontales desempeña un papel en bipolar. Los hallazgos relacionados con el volumen de los ganglios basales han sido inconsistentes.
En controles sanos, el volumen de la amígdala está inversamente relacionado con la edad. Esta relación se invierte en el trastorno bipolar, y los metanálisis han encontrado un volumen de amígdala reducido en el trastorno bipolar pediátrico y un mayor volumen de amígdala en la edad adulta. Se supone que esto refleja el desarrollo anormal de la amígdala, posiblemente con poda sináptica deteriorada, aunque esto puede reflejar medicamentos o efectos compensatorios;
Es decir, estas anormalidades pueden no estar involucradas en el mecanismo bipolar y, en cambio, pueden ser una consecuencia.
Un metaanálisis de 2016 informó que el trastorno bipolar se asoció con reducciones de materia gris bilateralmente en el ACC, vmPFC y la ínsula que se extiende al lóbulo temporal. En comparación con las reducciones de la materia gris en la depresión unipolar, se produjo una superposición significativa en las regiones prefrontales insulares y mediales.
Aunque la depresión unipolar se asoció con reducciones en la mayoría de las regiones ventral y dorsal de la mPFC y bipolar con una región cercana al genu del cuerpo calloso, la superposición aún fue estadísticamente significativa. Similar a la superposición con la depresión mayor, se produce una superposición significativa del trastorno bipolar con esquizofrenia en la reducción del volumen de la materia gris en la corteza cingulada anterior, la corteza prefrontal medial, la corteza prefrontal lateral y la bilateralínsula.
Un metaanálisis de 2010 de las diferencias en el volumen regional de materia gris entre los controles y el trastorno bipolar informó reducciones bilaterales en la corteza frontal inferior y la ínsula, que se extendieron más prominentemente en el lado derecho para incluir el giro precentral, así como reducciones de materia gris en el pregenual corteza cingulada anterior (BA) y corteza cingulada anterior (BA).
Un metaanálisis informó un agrandamiento de los ventrículos laterales y el globo pálido, así como reducciones en el volumen del hipocampo y el área de la sección transversal del cuerpo calloso. Otro metaanálisis informó un aumento similar en los volúmenes del globo pálido y los ventrículos laterales, así como un aumento en el volumen de la amígdala en relación con las personas con esquizofrenia.También se han informado reducciones en la circunvolución frontal inferior derecha, ínsula, pars triangularis, pars opercularis y circunvolución temporal media y superior.
La neuroimagen estructural en personas que son susceptibles al trastorno bipolar (es decir, que tienen varios familiares con trastorno bipolar) ha producido pocos resultados consistentes. Las anormalidades consistentes en parientes adultos de primer grado incluyen mayores volúmenes de la corteza insular, mientras que la descendencia muestra mayores volúmenes del giro frontal inferior derecho.
El grupo de trabajo sobre el trastorno bipolar ENIGMA informó un adelgazamiento cortical en el Pars opercularis izquierdo (giro frontal inferior BA), giro fusiforme izquierdo, corteza frontal media rostral izquierda, corteza parietal inferior derecha, junto con un aumento en la corteza entorrinal derecha.
La duración de la enfermedad se asoció con reducciones bilaterales en la circunvolución pericalcarina, el cingulado anterior rostral izquierdo y el cuneo derecho, junto con aumentos en la corteza entorrinal derecha. El tratamiento con litio se asoció con un aumento del grosor cortical bilateral en el giro parietal superior, el giro paracentral izquierdo y el lóbulo paracentral izquierdo.
Una historia de psicosis se asoció con una superficie reducida en el polo frontal derecho.Otro estudio sobre anormalidades subcorticales por el mismo grupo de investigación informó reducciones en el hipocampo, la amígdala y el tálamo, junto con el agrandamiento ventricular.
Un metaanálisis informó que al corregir el tratamiento con litio, que se asoció con un aumento del volumen del hipocampo, las personas con bipolar demuestran un volumen reducido del hipocampo.
La sustancia blanca se reduce en el cuerpo calloso posterior, las regiones adyacentes al cingulado anterior, la radiación óptica izquierda y el tracto longitudinal superior derecho, y aumenta en el cerebelo y los núcleos lentiformes.
Funcional
Los estudios que examinan el flujo sanguíneo en reposo o el metabolismo generalmente observaron anomalías que dependen del estado de ánimo. La depresión bipolar se asocia generalmente con hipometabolismo dlPFC y mOFC. Las asociaciones menos consistentes incluyen un metabolismo de la corteza temporal reducido, un metabolismo límbico aumentado y un metabolismo ACC reducido.
La manía también está asociada con el hipometabolismo dlPFC y OFC. El hipermetabolismo límbico es más consistente que en la depresión bipolar, pero la calidad general del estudio es baja debido a las limitaciones asociadas con la neuroimagen en pacientes con manía aguda.Otra revisión informó que la manía generalmente se asocia con hipoactivación frontal / ventral, mientras que la depresión generalmente se asocia con lo contrario.
Se ha informado un cierto grado de lateralización con respecto a las anormalidades, con manía asociada con el hemisferio derecho y depresión con el izquierdo. Se han observado anormalidades en los rasgos de pacientes eutímicos, que incluyen hipoactividad en la corteza prefrontal ventral e hiperactividad en la amígdala.
Durante las tareas cognitivas o emocionales, los estudios de neuroimagen funcional encuentran consistentemente hiperactivación de los ganglios basales, la amígdala y el tálamo. Las anomalías prefrontales se informan de manera menos sistemática, aunque la hiperactivación en la corteza prefrontal ventral es un hallazgo bastante consistente.La hiperactividad en la amígdala y la hipoactividad en la corteza prefrontal medial y ventral durante la exposición a estímulos emocionales se han interpretado como reflejo de disfunción en los circuitos de regulación emocional.
El aumento de la conectividad efectiva entre la amígdala y la corteza orbitofrontal, y la capacidad de respuesta estriatal elevada durante las tareas de recompensa se han interpretado como hiperreactividad en la emoción positiva y los circuitos de recompensa. La actividad anormal en estos circuitos se ha observado en tareas no emocionales, y es congruente con los cambios en la materia gris y blanca en estos circuitos.
La respuesta neuronal durante las tareas de recompensa diferencia la depresión unipolar de la depresión bipolar, estando la primera asociada con una respuesta neuronal reducida y la segunda asociada con una respuesta neuronal elevada. Un metaanálisis ALE de neuroimagen funcional que compara adultos y adolescentes encontró un mayor grado de hiperactividad en la circunvolución frontal inferior y precuneus, así como un mayor grado de hipoactividad en la corteza cingulada anterior en adolescentes en relación con adultos
Independientemente del estado de ánimo, durante las tareas de inhibición de la respuesta, las personas con trastorno bipolar subestiman el giro frontal inferior derecho. Los cambios específicos en la eutimia incluyen hiperactivaciones en la circunvolución temporal superior izquierda e hipoactivaciones en los ganglios basales, y los cambios específicos de la manía incluyen hiperactivación en los ganglios basales.
Un metaanálisis de estudios de resonancia magnética funcional informó sobretracciones en la circunvolución frontal inferior y el putamen e hiperactivación del parahippocampus, hipocampo y amígdala. Se informaron anomalías específicas del estado para manía y eutimia. Durante la manía, la hipoactivación fue significativa en el giro frontal inferior, mientras que la eutimia se asoció con hipoactivación del giro lingual e hiperactivación de la amígdala.
Un metanálisis que utiliza el análisis de la región de interés (en oposición al mapeo paramétrico estadístico) informó anomalías entre paradigmas para sujetos eutímicos, deprimidos y maníacos. En la manía bipolar, se informó una actividad reducida en las circunvoluciones frontales superior, media e inferior, mientras que se informó una mayor actividad en las circunvoluciones parahippocampal, temporal superior, temporal media e temporal inferior.
En la depresión bipolar, se informó una actividad reducida en el sgACC, ACC y la circunvolución frontal media. En la eutimia, se informó una actividad reducida en dlPFC, vlPFC y ACC, mientras que se informó una mayor actividad en la amígdala. Durante los estudios que examinaron la respuesta a los rostros emocionales, tanto la manía como la eutimia se relacionaron con una actividad elevada de la amígdala.
Un metaanálisis de estimación de probabilidad de activación de estudios bipolares que utilizaron paradigmas que involucran emociones faciales informó una serie de aumentos y disminuciones en la activación en comparación con los controles sanos. Se informó una actividad elevada en la circunvolución parahippocampal, el putamen y los núcleos pulvinares, mientras que una actividad reducida se informó bilateralmente en la circunvolución frontal inferior.
En comparación con el trastorno depresivo mayor, los pacientes bipolares sobreactivaron la vACC, el núcleo pulvinar y la parahippocampus gyrus / amygdala en mayor grado, mientras que la dACC sub-actividad. Los sujetos bipolares sobreactivaron el parahippocampus por expresiones de miedo y felicidad, mientras que el caudado y el putamen estaban hiperactivos por felicidad y miedo, respectivamente.
Los sujetos bipolares también subestimaron el ACC tanto para expresiones temerosas como felices, mientras que el IFG estaba poco motivado solo por expresiones de miedo. Estos resultados fueron interpretados como un reflejo de un mayor compromiso con estímulos emocionalmente relevantes en el trastorno bipolar.
Los síntomas específicos se han relacionado con diversas anormalidades de neuroimagen en el trastorno bipolar, así como con la esquizofrenia. La distorsión de la realidad, la desorganización y la pobreza psicomotora se han relacionado con regiones prefrontales, talámicas y estriatales tanto en la esquizofrenia como en la bipolar (tabla 1).
Corteza frontal
Se han estudiado diferentes regiones del ACC en la literatura, con las partes subgenual (sgACC) y rostral (rACC) en gran parte separadas. Se ha encontrado que el volumen de materia gris en el sgACC, aunque con algunas excepciones, se ha reducido en bipolar. Junto con esto, bipolar se asocia con un aumento del flujo sanguíneo en el sgACC que se normaliza con el tratamiento.
Congruente con estas anormalidades es una reducción en las células gliales observada en estudios post mortem, y una integridad reducida de la materia blanca que posiblemente implica un desequilibrio hemisférico. Los hallazgos en el rACC son en gran medida los mismos que en el sgACC (GM reducido, aumento del metabolismo), aunque se han realizado más estudios sobre la expresión de proteínas y la morfología neuronal.
El rACC demuestra una expresión reducida de NMDA, kainato y proteínas relacionadas con GABA. Estos hallazgos pueden compensar el aumento de aferentes glutaminérgicos, evidenciado por el aumento de Glx en los estudios de MRS. Un estudio de VBM informó una reducción de la materia gris en el dACC. Se han encontrado resultados inconsistentes durante la neuroimagen funcional de tareas cognitivas, observándose una activación tanto disminuida como aumentada.
Se ha encontrado una disminución del volumen neuronal y un aumento congruente en la densidad neural en el dACC. Se ha informado una expresión reducida de los marcadores de conectividad neural (p. Ej.sinaptofisina, GAP- ), que es congruente con la conectividad estructural anormal observada en la región.
La corteza orbitofrontal muestra reducción de la materia gris, actividad funcional, ARNm de GAD, volumen neuronal en la capa I e integridad microestructural en personas con trastorno bipolar.
Aunque se desconoce el papel de los estados de ánimo agudos, el volumen de materia gris generalmente se informa como reducido en el dlPFC, junto con las señales funcionales evocadas en reposo y tarea. Las señales de mielinización y densidad de las neuronas GABAegic también se reducen en el dlPFC, particularmente en las capas II-V.
Neuroquímica
Espectroscopía de resonancia magnética
Se ha observado un aumento combinado de glutamina y glutamato (Glx) a nivel mundial, independientemente del estado de la medicación. El aumento de Glx se ha asociado con una disminución de la negatividad del desajuste frontal, interpretada como disfunción en la señalización de NMDA. Los niveles de N-acetil aspartato en los ganglios basales se reducen en el trastorno bipolar y las tendencias hacia un aumento en la corteza prefrontal dorsolateral.
Las relaciones NAA a creatina se reducen en el hipocampo.
Una revisión de los estudios de espectroscopía de resonancia magnética informó un aumento de colina en los ganglios basales y cingulados, así como una disminución de NAA en dlPFC e hipocampo. Se informó que los hallazgos específicos del estado incluyeron fosfomonoésteres elevados durante los estados de ánimo agudos y una reducción del inositol con el tratamiento.
Otra revisión informó anormalidades de inositol en los ganglios basales y las regiones frontal, temporal y cingulada.El hallazgo de una tendencia hacia mayores concentraciones de NAA en el dlPFC puede deberse al estado de la medicación, ya que se ha observado que el tratamiento con litio o valproato conduce a hallazgos nulos, o incluso niveles elevados de NAA en la corteza frontal.
En poblaciones no medicadas, el NAA reducido se encuentra consistentemente en la corteza prefrontal, particularmente el dlPFC.
Un metaanálisis informó que no hubo cambios en el MAB medido GABA en el trastorno bipolar.
Monoaminas
Se han propuesto varias hipótesis relacionadas con las monoaminas. La hipótesis de la amina biogénica plantea una desregulación general de las monoaminas subyacentes a los trastornos bipolares y afectivos. La hipótesis del equilibrio colinérgico aminérgico postula que una mayor proporción de actividad colinérgica en relación con la señalización adrenérgica subyace a la depresión, mientras que una señalización adrenérgica aumentada en relación con la señalización colinérgica subyace a la manía.
La hipótesis permisiva sugiere que la serotonina es necesaria pero no suficiente para los síntomas afectivos, y que la reducción del tono serotoninérgico es común tanto en la depresión como en la manía.
Los estudios sobre el potencial de unión del receptor de dopamina D2 y el transportador de dopamina han sido inconsistentes, pero se ha observado que el potencial de unión del receptor de dopamina D1 disminuye. Las drogas que liberan dopamina producen efectos similares a la manía, lo que lleva a algunos a plantear la hipótesis de que la manía implica una mayor señalización catecolaminérgica.
La dopamina también ha sido implicada a través de estudios genéticos de «traducción inversa» que demuestran una asociación entre la funcionalidad reducida de DAT y los síntomas maníacos. El potencial de unión de los receptores muscarínicos se reduce in vivo durante la depresión, así como en estudios post mortem, lo que respalda la hipótesis del equilibrio colinérgico aminérgico.
Se ha estudiado el papel de las monoaminas en los bipolares utilizando metabolitos neurotransmisores. La concentración reducida de ácido homovanílico, el metabolito primario de la dopamina, en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de las personas con depresión se informa constantemente. Este hallazgo está relacionado con el retraso psicomotor y la anhedonia.
Además, la enfermedad de Parkinson se asocia con altas tasas de depresión, y un estudio de caso informó la abolición de los síntomas de Parkinson durante los episodios maníacos. El potencial de unión de VMAT también está elevado en pacientes bipolares I con antecedentes de psicosis, aunque este hallazgo es inconsistente con el hallazgo de que el valproato aumenta la expresión de VMAT en roedores.
Un estudio sobreLa unión de DAT en personas con depresión bipolar aguda informó reducciones en el caudado pero no en el putamen.
Los estudios del metabolito primario de la serotonina 5-HIAA han sido inconsistentes, aunque la evidencia limitada apunta hacia una señalización de serotonina central reducida en un subgrupo de pacientes agresivos o suicidas. Los estudios que evalúan el potencial de unión del transportador de serotonina o los receptores de serotonina también han sido inconsistentes, pero generalmente apuntan a una señalización de serotonina anormal.
Un estudio informó tanto un aumento de la unión de SERT en la ínsula, mPFC, ACC y tálamo, y una disminución de la unión de SERT en los núcleos del rafe en bipolares muy deprimidos. La serotonina puede desempeñar un papel en la manía al aumentar la prominencia de los estímulos relacionados con la recompensa.
Una línea más de evidencia que sugiere un papel de las monoaminas en bipolar es el proceso de interruptores afectivos relacionados con antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y, con mayor frecuencia, los antidepresivos tricíclicos se asocian con un riesgo entre 10% y 70% de cambio afectivo de depresión a manía o hipomanía, según los criterios utilizados.
Se ha interpretado que la asociación más sólida entre los ATC y los cambios afectivos, a diferencia de los fármacos más selectivos, indica que una perturbación más extensa en los sistemas de monoaminas se asocia con un cambio de humor más frecuente.
Eje suprarrenal hipotalámico hipofisario
El trastorno bipolar se asocia con elevada basal y dexametasona elicitada cortisol y hormona adrenocorticotropa (ACTH). Estas anormalidades son particularmente prominentes en la manía, y están inversamente asociadas con el uso de antipsicóticos. La incidencia de síntomas psiquiátricos asociados con los corticosteroides es de entre 6% y 32%.
Los corticosteroides pueden precipitar la manía, lo que respalda el papel del eje HPA en los episodios afectivos. Las medidas de cortisol urinario versus salival han sido contradictorias, con un estudio del primero que concluyó que la hiperactividad HPA era un marcador de rasgo, mientras que un estudio del último concluyó que no existe diferencia en la actividad HPA en la remisión.
Se cree que las mediciones durante la mañana son más sensibles debido a la respuesta al despertar del cortisol. Los estudios son generalmente más consistentes y observan hiperactividad HPA.
Factores neurotróficos
Los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro se reducen periféricamente en las fases maníaca y depresiva.
Señalización intracelular
Los niveles de G αs pero no de otras proteínas G aumentan en las cortezas frontal, temporal y occipital. La unión de los receptores de serotonina a las proteínas G también está elevada a nivel mundial. Los niveles de leucocitos y plaquetas de G αs y G αi también se producen en personas con trastorno bipolar.
Los objetivos aguas abajo de la señalización de la proteína G también se alteran en el trastorno bipolar. También se informan niveles aumentados de adenilil ciclasa, proteína quinasa A (PKA) y actividad PKA inducida por monofosfato de adenosina cíclico. La señalización de fosfoinositida también se altera, con niveles elevados de fosfolipasa C, proteína quinasa C y Gαq se informa en bipolar.
La fosforilación estimulada por cAMP elevada o Rap (un sustrato de PKA), junto con niveles aumentados de Rap se han informado en células de personas con bipolar recolectadas periféricamente. Seha observado unmayor acoplamiento de los receptores de serotonina a las proteínas G. Si bien los estudios de enlace realizados en genes relacionados con la señalización de la proteína G, así como los estudios sobre la concentración de ARNm post mortem no informan una asociación con el trastorno bipolar, la evidencia general sugiere un acoplamiento anormal de los sistemas de neurotransmisión con proteínas G.
La manía puede estar específicamente asociada con la hiperactividad de la proteína quinasa C, aunque la mayor parte de la evidencia de este mecanismo es indirecta. Se ha informado que el gen DGKH en estudios de asociación de genoma completo está relacionado con el trastorno bipolar, y se sabe que está involucrado en la regulación de la PKC.
La manipulación de PKC en animales produce fenotipos conductuales similares a la manía, y la inhibición de PKC es un mecanismo de acción plausible para los estabilizadores del estado de ánimo. La señalización PKC hiperactiva también puede conducir a cambios estructurales a largo plazo en la corteza frontal, lo que puede conducir a la progresión de los síntomas maníacos.
La glucógeno sintasa quinasa 3 se ha implicado en el trastorno bipolar, ya que se ha demostrado que los medicamentos bipolares de litio y valproato aumentan su fosforilación, inhibiéndola. Sin embargo, algunos estudios post mortem no han mostrado diferencias en los niveles de GSK- o en los niveles de una β-catenina diana aguas abajo.
En contraste, una revisión informó una serie de estudios que observaron una expresión reducida de β-catenina y ARNm de GSK en la corteza prefrontal y temporal.
La respuesta excesiva de las cascadas de señalización de ácido araquidónico en respuesta a la estimulación por el receptor de dopamina D2 o los receptores NMDA pueden estar involucrados en la manía bipolar. La evidencia de esto es principalmente farmacológica, basada en la observación de que los medicamentos que son efectivos en el tratamiento bipolar reducen la magnitud de la cascada AA, mientras que los medicamentos que exacerban el bipolar hacen lo contrario.
La homeostasis del calcio puede verse afectada en todos los estados de ánimo. Las concentraciones elevadas de calcio intracelular basal y provocadas en plaquetas y linfoblastos transformados se encuentran en personas con trastorno bipolar. Las concentraciones séricas de calcio también son elevadas, y también se observan concentraciones anormales de calcio en respuesta a la estimulación de las neuronas olfativas.
Estos hallazgos son congruentes con la asociación genética de bipolar con CACNAC, un canal de calcio tipo L, así como con la eficacia de los agentes antiepilépticos.Las plaquetas normales colocadas en plasma de personas con trastorno bipolar no demuestran niveles elevados de calcio intracelular, lo que indica que la disfunción se encuentra intracelularmente.
Un posible mecanismo es que el elevado trifosfato de inositol (IP) causado por el hiperactivo sensor neuronal de calcio 1 causa una liberación excesiva de calcio. Los niveles séricos de S100B (una proteína de unión a calcio) están elevados en la manía bipolar.
Disfunción mitocondrial
Algunos investigadores han sugerido que el trastorno bipolar es una enfermedad mitocondrial. Algunos casos de oftalmoplejía externa progresiva crónica familiar demuestran tasas aumentadas de trastorno bipolar antes del inicio de CPEO, y la tasa más alta de patrones de herencia materna respalda esta hipótesis.
También se ha informado de la disminución de la regulación de genes que codifican subunidades mitocondriales, disminución de la concentración de fosfocreatina, disminución del pH cerebral y concentraciones elevadas de lactato. La disfunción mitocondrial puede estar relacionada con niveles elevados del marcador de peroxidación lipídica, sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico, que son atenuadas por el tratamiento con litio.
Neuropatología
Se han informado varias anomalías en las neuronas GABAérgicas en personas con trastorno bipolar. Las personas con bipolar demuestran una expresión reducida de GAD en la subregión CA / CA del hipocampo. Se han informado reducciones más amplias de otros indicadores de la función GABA en el CA y CA. Se ha informado de la expresión anormal de los receptores de kainato en las células GABAérgicas, con reducciones en el ARNm de GRIK y GRIK en el CA / CA en personas con trastorno bipolar.
También se han reportado niveles disminuidos de canales de HCN que, junto con una señalización anormal de glutamato, podrían contribuir a reducir el tono GABAérgico en el hipocampo.
La observación del aumento de Glx en la corteza prefrontal es congruente con la observación de recuentos reducidos de células gliales y volumen de la corteza prefrontal, ya que la glía juega un papel importante en la homeostasis del glutamato. Aunque el número y la calidad de los estudios que examinan las subunidades del receptor NMDA es pobre, la evidencia de una señalización NMDA reducida y una contribución reducida de la subunidad NRA es consistente.
Se ha observado una disminución de la densidad neuronal y el tamaño del soma en el ACC y dlPFC. El dlPFC también demuestra una densidad glial reducida, un hallazgo que es menos consistente en el ACC. La reducción en el volumen celular puede deberse a la apoptosis en etapa temprana, un mecanismo respaldado por estudios que observan una expresión reducida de genes antiapoptóticos tanto en células periféricas como en neuronas, así como la reducción en BDNF que se encuentra consistentemente en bipolar.
No se encuentran reducciones en la glía cortical en toda la corteza (por ejemplo, las áreas somatosensoriales demuestran una densidad y recuento glial normales), lo que indica que no es probable una disfunción sistemática en las células gliales; más bien, la funcionalidad anormal de la conectividad en regiones específicas puede resultar en glía anormal, lo que a su vez puede exacerbar la disfunción.
La atrofia dendrítica y la pérdida de oligodendrocitos se encuentra en la corteza prefrontal medial, y posiblemente sea específica de las neuronas GABAérgicas.
Disfunción inmune
Se han informado niveles elevados de IL-, proteína C reactiva (PCR) y TNFα en bipolar. Los niveles de algunos (IL- y CRP) pero no todos (TNFα) pueden reducirse con el tratamiento. Se han reportado aumentos en IL- en episodios de estado de ánimo, independientemente de la polaridad. La inflamación se ha informado constantemente en el trastorno bipolar, y la naturaleza progresiva radica en la desregulación de NF-κB.
Referencias
Townsend, J; Altshuler, LL (junio de 2012). «Procesamiento y regulación de la emoción en el trastorno bipolar: una revisión». Trastornos bipolares. 14 (4): 326–39. doi : 10.1111 / j.-5618.2012.01021.x. PMID 22631618.
Newberg, AR; Catapano, LA; Zárate, CA; Manji, HK (enero de 2008). «Neurobiología del trastorno bipolar». Revisión experta de neuroterapéutica. 8 (1): 93-110. doi : 10.1586 / 14737175.8.1.93. PMID 18088203.
Maletic, V; Raison, C (2014). «Neurobiología integrada del trastorno bipolar». Fronteras en psiquiatría. 5 : 98. doi : 10.3389 / fpsyt..00098. PMC 4142322. PMID 25202283.
Primos, DA; Grunze, H (marzo de 2012). «Interpretación de los resultados de la resonancia magnética en el trastorno bipolar». CNS Neurociencia y Terapéutica. 18 (3): 201–7. doi : 10.1111 / j.-5949.2011.00280.x. PMC 6493435. PMID 22449107.
Buxbaum, Joseph; Charney, Dennis; Sklar, Pamela; Nestler, Eric. La neurobiología de la enfermedad mental de Charney y Nestler. Prensa de la Universidad de Oxford. pags. 162
Sklar, P. «La genética de la esquizofrenia y el trastorno bipolar». En Charney, D; Buxmaum, J; Nestler, E (eds.). Neurobiología de la enfermedad mental. Prensa de la Universidad de Oxford.
Bearden, C; Zandi, P; Freimer, N. «Arquitectura molecular y neurobiología del trastorno bipolar». En Lehner, T; Miller, B; Estado, M (eds.). Genómica, circuitos y caminos en neuropsiquiatría. Elsevier
Ferreira, MA; O’Donovan, MC; Meng, YA; Jones, IR; Ruderfer, DM; Jones, L; Fan, J; Kirov, G; Perlis, RH; Verde, EK; Smoller, JW; Grozeva, D; Piedra, J; Nikolov, yo; Chambert, K; Hamshere, ML; Nimgaonkar, VL; Moskvina, V; Thase, yo; César, S; Sachs, GS; Franklin, J; Gordon-Smith, K. Ardlie, KG; Gabriel, SB;
Fraser, C; Blumenstiel, B; Defelice, M; Breen, G; Gill, M; Morris, DW; Elkin, A; Muir, WJ; McGhee, KA; Williamson, R; MacIntyre, DJ; MacLean, AW; St, CD; Robinson, M; Van Beck, M. Pereira, AC; Kandaswamy, R; McQuillin, A; Collier, DA; Bajo, NJ; Young, AH; Lawrence, J; Ferrier, IN; Anjorin, A; Granjero, A;
Curtis, D; Scolnick, EM; McGuffin, P; Daly, MJ; Corvin, AP; Holmans, PA; Blackwood, DH; Gurling, HM; Owen, MJ; Purcell, SM; Sklar, P; Craddock, N; Wellcome Trust Case Control, Consorcio. (Septiembre de 2008).»El análisis de asociación de genoma colaborativo apoya un papel para ANK y CACNAC en el trastorno bipolar».
Genética de la naturaleza. 40 (9): 1056–8. doi : 10.1038 / ng.. PMC 2703780. PMID 18711365.
Charney, AW; Ruderfer, DM; Stahl, EA; Moran, JL; Chambert, K; Belliveau, RA; Cuarenta, L; Gordon-Smith, K. Di Florio, A; Lee, PH; Bromet, EJ; Buckley, PF; Escamilla, MA; Fanous, AH; Fochtmann, LJ; Lehrer, DS; Malaspina, D; Marder, SR; Morley, CP; Nicolini, H; Perkins, DO; Rakofsky, JJ; Rapaport, MH;
Medeiros, H; Sobell, JL; Verde, EK; Backlund, L; Bergen, SE; Juréus, A; Schalling, M; Lichtenstein, P; Roussos, P; Knowles, JA; Jones, yo; Jones, LA; Hultman, CM; Perlis, RH; Purcell, SM; McCarroll, SA; Pato, CN; Pato, MT; Craddock, N; Landén, M; Smoller, JW; Sklar, P (10 de enero de 2017). «Evidencia de heterogeneidad genética entre subtipos clínicos de trastorno bipolar».
Psiquiatría traslacional. 7 (1): e993. doi :10.1038 / tp..242. PMC 5545718. PMID 28072414.
Fuentes
- Fuente: doi.org
- Fuente: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Fuente: www.ncbi.nlm.nih.gov
Autor
