Epigenética de la depresión
El trastorno depresivo mayor está fuertemente influenciado por factores ambientales y genéticos. Estos factores incluyen la modificación epigenética del genoma en el que hay un cambio persistente en la expresión génica sin un cambio en la secuencia de ADN real. Los factores genéticos y ambientales pueden influir en el genoma a lo largo de la vida;
Sin embargo, un individuo es más susceptible durante la infancia. Las tensiones tempranas de la vida que podrían conducir a un trastorno depresivo mayor incluyen separación materna periódica, abuso infantil, divorcio y pérdida. Estos factores pueden dar lugar a marcas epigenéticas que pueden alterar la expresión génica e impactar el desarrollo de regiones cerebrales clave como el hipocampo.Los factores epigenéticos, como la metilación, podrían servir como predictores de la efectividad de ciertos tratamientos antidepresivos.
Actualmente, los antidepresivos pueden usarse para estabilizar los estados de ánimo y disminuir los niveles globales de metilación del ADN, pero también podrían usarse para determinar el riesgo de depresión causada por cambios epigenéticos. La identificación del gen con expresión alterada podría dar lugar a nuevos tratamientos antidepresivos.
Contenido
Alteraciones epigenéticas en la depresión
Histone desacetilasas
Las histona desacetilasas (HDAC) son una clase de enzimas que eliminan los grupos acetilo de las histonas. Diferentes HDAC juegan diferentes roles en respuesta a la depresión, y estos efectos a menudo varían en diferentes partes del cuerpo. En el núcleo accumbens (NaC), generalmente se encuentra que la acetilación de H3K14 disminuye después del estrés crónico (usado para producir un estado similar a la depresión en los sistemas de modelos de roedores).
Sin embargo, después de un tiempo, esta acetilación comienza a aumentar nuevamente y se correlaciona con una disminución en la actividad y producción de HDAC. Agregar HDACi (un inhibidor de HDAC ) conduce a una mejora de los síntomas de depresión en los sistemas modelo animales.Además, los ratones con una mutación negativa HDAC dominante, que suprime la actividad enzimática HDAC, generalmente muestran un comportamiento menos depresivo que los ratones que no tienen esta mutación negativa dominante.
HDAC muestra la tendencia opuesta en el NaC. La falta de HDAC conduce a un aumento de los comportamientos depresivos. Se cree que esto se debe al hecho de que los objetivos HDAC tienen propiedades antidepresivas, mientras que los objetivos HDAC tienen propiedades depresivas.
En el hipocampo, existe una correlación entre la disminución de la acetilación y el comportamiento depresivo en respuesta al estrés. Por ejemplo, se encontró que la acetilación de H3K14 y H4K12 disminuía, así como la acetilación general a través de las histonas H2B y H3. Otro estudio encontró que HDAC disminuyó en individuos resistentes a la depresión.
En el hipocampo, se encontró un aumento de HDAC con un mayor comportamiento depresivo (a diferencia del núcleo accumbens).
Histona metiltransferasas
Al igual que las HDAC, las metiltransferasas de histona (HMT) alteran las histonas, pero estas enzimas están involucradas en la transferencia de grupos metilo a los residuos de arginina y lisina de la histona. Se ha encontrado que el estrés crónico disminuye los niveles de una serie de HMT, como G9a, en la NAc de ratones susceptibles.Por el contrario, en ratones resistentes, estos HMT tienen una mayor actividad.
H3K9 y H3K27 tienen menos metilación cuando se observa un comportamiento depresivo. El hipocampo también experimenta una serie de cambios en la metilación de histonas: la trimetilación H3K27 se hipometila en respuesta al estrés, mientras que la trimetilación H3K9 y la trimetilación H3K4 se hipermetilan en respuesta al estrés a corto plazo.
Sin embargo, la trimetilación H3K9 y la trimetilación H3K4 también pueden hipometilarse en respuesta al estrés crónico a largo plazo. En general, el estrés que conduce a la depresión se correlaciona con una disminución de la metilación y una disminución de la actividad de los HMT.
Factor neurotrófico derivado del cerebro
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un factor de crecimiento neurotrófico que juega un papel importante en la memoria, el aprendizaje y el pensamiento superior. Se ha encontrado que los niveles plasmáticos de BDNF y el volumen del hipocampo disminuyen en individuos que sufren de depresión.
La expresión de BDNF puede verse afectada por diferentes modificaciones epigenéticas, y los promotores de BDNF pueden regularse individualmente por diferentes alteraciones epigenéticas. MeCP puede actuar como represor y se ha demostrado que regula BDNF cuando se activa. La despolarización de las neuronas que causa un aumento de calcio conduce a la fosforilaciónde MeCP, lo que da como resultado una disminución en la unión de MeCP al promotor BDNF IV.
Debido a que MeCP ya no puede unirse al promotor BDNF y reprimir la transcripción, los niveles de BDNF aumentan y mejora el desarrollo neuronal. Cuando hay metilación directa del promotor BDNF, se reprime la transcripción de BDNF. Se ha demostrado que las situaciones estresantes causan un aumento de la metilación del promotor IV de BDNF, lo que provoca un aumento en la unión de MeCP y, como resultado, una reducción de la actividad de BDNF en el hipocampo y el comportamiento depresivo.
BDNF mantiene la supervivencia de las neuronas en el hipocampo, y la disminución de los niveles puede causar atrofia del hipocampo. Además, se encontró un aumento de la metilación de CpG de la región IV de BDNF en el área de Wernickedel cerebro en individuos suicidas. La interacción de BDNF y MeCP es compleja, y hay casos en los que MeCP puede causar un aumento en los niveles de BDNF en lugar de reprimirlos.
Estudios previos han encontrado que en ratones knockout MeCP, la liberación y el tráfico de BDNF dentro de las neuronas disminuyen significativamente en el hipocampo. Otra modificación epigenética de los promotores de BDNF es el factor de silenciamiento restrictivo de neuronas ( REST o NRSF ) que regula epigenéticamente el promotor BDNF I y es reprimido por MeCP.
Al igual que MeCP, también se ha descubierto que REST inhibe la transcripción de BDNF.
Eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal
En el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal ( eje HPA), el hipotálamo secreta el factor liberador de corticotropina (CRF) en respuesta al estrés y otros procesos corporales normales. CRH luego actúa sobre la pituitaria anterior y hace que secrete la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La ACTH actúa sobre la corteza suprarrenal para secretar cortisol, que actúa como un indicador de retroalimentación negativa de la vía.
Cuando un individuo está expuesto a situaciones estresantes, el eje HPA activa el sistema nervioso simpático y también aumenta la producción de CRF, ACTH y cortisol, lo que a su vez aumenta los niveles de glucosa en sangre.y suprime el sistema inmune. Se ha encontrado una mayor expresión de CRF en el líquido cefalorraquídeo en monos y ratas deprimidos, así como en individuos con depresión.
También se han observado niveles elevados de CRF en el hipotálamo de individuos deprimidos. Se encontró que los ratones gestantes en la etapa temprana de gestación que estuvieron expuestos al estrés crónico produjeron crías con una disminución de la metilación del promotor de CRF en el área del hipotálamo.Esta disminución de la metilación provocaría una mayor expresión de CRF y, por lo tanto, una mayor actividad del eje HPA.
Los niveles más altos del eje HPA en respuesta al estrés crónico también pueden causar daño a la región del hipocampo del cerebro. El aumento de los niveles de cortisol puede conducir a una disminución en el volumen del hipocampo, que se observa comúnmente en personas deprimidas.
Factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales
El factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) es una proteína que ayuda en la supervivencia y diferenciación de las neuronas dopaminérgicas. Al observar los niveles de expresión en el núcleo accumbens, se observa que la expresión de GDNF disminuye en cepas de ratones susceptibles a la depresión.
También se ha demostrado que el aumento de la expresión de GDNF en el área tegmental ventral está presente en ratones que no son susceptibles al estrés de la derrota social al promover la supervivencia de las neuronas. El área tegmenal ventral y el núcleo accumbens red del mesolímbicoSe cree que el sistema de dopamina está involucrado en la resistencia y la susceptibilidad al estrés crónico (que conduce a un comportamiento deprimido).
Por lo tanto, se ve que GDNF, al proteger las neuronas de la vía mesolímbica, ayuda a proteger contra el comportamiento depresivo. Después del estrés crónico, hay una serie de cambios que resultan en la reducción de los niveles de GDNF en el núcleo accumbens. Esta disminución está asociada con una disminución de la acetilación de H3 y una disminución de la trimetilación de H3K4, así como con una mayor cantidad de metilación de ADN en sitios CpG particulares en el promotor GDNF.
Esta metilación del ADN está asociada con el reclutamiento de la histona desacetilasa 2 y la proteína de unión a metil CpG 2 (MeCP) al promotor GDNF.El aumento de la actividad de HDAC da como resultado una reducción de la expresión de GDNF, ya que HDAC provoca la disminución de la acetilación en H3.
Alternativamente, eliminar los HDAC (a través de la interferencia HDAC ) da como resultado la normalización de los niveles de GDNF y, como resultado, una disminución del comportamiento similar a la depresión, incluso en cepas susceptibles de ratones. La proteína de unión a elementos de respuesta cíclica-AMP (CREB), que se cree que está involucrada en la regulación de GDNF, se asocia con el MeCP mencionado anteriormente y forma complejos con sitios CpG metilados en el promotor de GDNF.
Este reclutamiento de CREB juega un papel en la represión de GDNF en el núcleo accumbens. Como evidencia adicional de que la metilación del ADN juega un papel en el comportamiento depresivo, la entrega deLos inhibidores de la ADN metiltransferasa dan como resultado una reversión de los comportamientos similares a la depresión.
Se ve que la metilación del ADN de la región promotora de GDNF da como resultado el reclutamiento de MeCP y HDAC, lo que da como resultado una alteración epigenética de las marcas de histonas. Esto se correlaciona con un aumento en el comportamiento similar a la depresión.
Receptor de glucocorticoides
Los receptores de glucocorticoides (GR) son receptores a los que se une el cortisol (y otros glucocorticoides ). El receptor unido está involucrado en la regulación de la transcripción génica. La región promotora del gen GR tiene una secuencia que permite la unión por la proteína A inducida por el factor de crecimiento nervioso del factor de transcripción (NGFI-A), que está implicada en la plasticidad neuronal.
En ratas, se ha demostrado que los individuos menos susceptibles al comportamiento depresivo han aumentado la unión de NGFI-A a la región promotora del gen GR, específicamente en el hipocampo. Como resultado, hay una mayor cantidad de expresión de GR hipocampo, tanto en la transcripción de su ARNm como en el nivel general de proteína.
Esto está asociado con un aumento en la acetilación de H3K9 en la región promotora GR. La metilación de las islas CpG en la región promotora de GR conduce a una disminución en la capacidad de NGFI-A para unirse a la región promotora GR. También se ha demostrado experimentalmente que la metilación de sitios CpG en la región potenciadora unida por NGFI-A es perjudicial para la capacidad de NGFI-A de unirse a la región promotora.
Además, la metilación de la región promotora da como resultado una disminución en el reclutamiento de la proteína de unión a CREB, que tiene histona acetiltransferasacapacidad. Esto da como resultado una menor acetilación de las histonas, que se ha demostrado que es una modificación que tiene lugar en individuos menos susceptibles a la depresión.
Debido a factores ambientales, hay una disminución en la metilación de la región promotora del gen GR, que luego permite una mayor unión de la proteína NGFI-A y, como resultado, un aumento en la expresión del gen GR. Esto da como resultado una disminución del comportamiento depresivo.
Tratamiento
Antidepresivos
A través de la metodología computacional, se ha descubierto que la epigenética desempeña un papel fundamental en la susceptibilidad y el desarrollo de los trastornos del estado de ánimo, y también se ha demostrado que interviene en la respuesta al tratamiento de los medicamentos ISRS. Los medicamentos ISRS que incluyen fluoxetina, paroxetina y escitalopram reducen la expresión génica y la actividad enzimática relacionada con las vías de metilación y acetilación en numerosas regiones cerebrales implicadas en pacientes con depresión mayor.
La investigación farmacogenética se ha centrado en factores epigenéticos relacionados con BDNF, que ha sido un biomarcador para enfermedades neuropsiquiátricas. Se ha demostrado que BDNF es sensible a los efectos prolongados del estrés (un factor de riesgo común de los fenotipos depresivos), con modificaciones epigenéticas (principalmente metilación de histonas) en los promotores de BDNF y las variantes de empalme.
Dicha variación en la unión de genes y la expresión reprimida de BDNF del hipocampo se asocia con un trastorno depresivo mayor, mientras que el aumento de la expresión en esta región se asocia con un tratamiento antidepresivo exitoso. Los pacientes que sufren depresión mayor y trastorno bipolar muestran un aumento de la metilación en los promotores de BDNF y niveles reducidos de ARNm de BDNF en el cerebro y en los monocitos sanguíneos, mientras que el tratamiento con ISRS en pacientes con depresión produce una disminución de la metilación de histonas y un aumento de los niveles de BDNF.
Además del gen BDNF, los micro ARN (miRNA) juegan un papel en los trastornos del estado de ánimo, y se sugieren niveles de transcripción en la eficacia del tratamiento con ISRS. El trabajo post-mortem en pacientes con trastorno depresivo mayor, así como otras enfermedades psiquiátricas, muestra que los miARN desempeñan un papel crítico en la regulación de la estructura cerebral a través de la plasticidad sináptica y la neurogénesis.
El aumento del desarrollo neural del hipocampo juega un papel en la eficacia del tratamiento antidepresivo, mientras que las reducciones en dicho desarrollo están relacionadas con trastornos neuropsiquiátricos.En particular, el miRNA MIR- juega un papel crítico en la regulación de estos procesos en individuos con trastornos del estado de ánimo.
El aumento del hipocampo MIR- inhibe las proteínas que promueven la neurogénesis, incluido el transportador de serotonina (SERT), que es el objetivo de la terapia con ISRS. MIR- regula a la baja la expresión de SERT en humanos, lo que disminuye el número de transportadores de serotonina. La inhibición de MIR-, por lo tanto, promueve la producción de SERT y sirve como objetivo para la terapéutica de ISRS.
Los medicamentos ISRS aumentan la neurogénesis en el hipocampo mediante reducciones en MIR-, restaurando así la actividad neuronal del hipocampo después del tratamiento en pacientes que sufren trastornos neuropsiquiátricos.En pacientes con trastorno depresivo mayor, el tratamiento con medicamentos ISRS da como resultado una expresión diferencial de 30 miRNA, la mitad de los cuales juega un papel en la modulación de la estructura neuronal y / o están implicados en trastornos psiquiátricos.
La comprensión de los perfiles epigenéticos de pacientes que sufren trastornos neuropsiquiátricos en regiones cerebrales clave ha llevado a un mayor conocimiento del resultado del paciente después del tratamiento con ISRS. Los estudios de asociación amplia del genoma buscan evaluar polimorfismos individuales en genes que están implicados en fenotipos depresivos, y ayudan en la eficacia de los estudios farmacogenéticos.
Los polimorfismos de un solo nucleótido del gen 5-HT (2A) se correlacionaron con la interrupción de paroxetina debido a los efectos secundarios en un grupo de pacientes de edad avanzada con depresión mayor, pero no la interrupción de mirtazapina (un antidepresivo no ISRS). Además, la hipometilación del promotor SERT se correlacionó con los malos resultados del paciente y el éxito del tratamiento después de 6 semanas de tratamiento con escitalopram.Se ha demostrado que dicho trabajo que aborda los patrones de metilación en la periferia es comparable a los patrones de metilación en el tejido cerebral, y proporciona información que permite enfoques farmacogenéticos a medida.
BDNF como modulador de serotonina
Se sabe que la disminución del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) está asociado con la depresión. La investigación sugiere que aumentar el BDNF puede revertir algunos síntomas de depresión. Por ejemplo, el aumento de la señalización de BDNF puede revertir la reducción de la señalización cerebral del hipocampo observada en modelos animales de depresión.
BDNF está involucrado en la depresión a través de sus efectos sobre la serotonina. Se ha demostrado que BDNF promueve el desarrollo, la función y la expresión de neuronas serotoninérgicas. Debido a que la serotonina más activa da como resultado estados de ánimo más positivos, los antidepresivos trabajan para aumentar los niveles de serotonina.
Los antidepresivos tricíclicos generalmente funcionan bloqueando los transportadores de serotoninapara mantener la serotonina en la hendidura sináptica donde todavía está activa. Los antidepresivos serotoninérgicos noradrenérgicos y específicos antagonizan los receptores de serotonina. Los antidepresivos serotoninérgicos noradrenérgicos y específicos ( NaSSA ) como la miratzapina y los antidepresivos tricíclicos como la imapramina aumentaron el BDNF en las cortezas cerebrales y el hipocampo de las ratas.
Debido a que los niveles de ARNm de BDNF aumentan con el uso a largo plazo de miratzapina, puede ser necesario aumentar la expresión del gen BDNF para mejorar las conductas depresivas. Esto también aumenta el potencial de plasticidad neuronal.En general, estos antidepresivos aumentan los niveles periféricos de BDNF al reducir la metilación en los promotores de BDNF que se sabe que modulan la serotonina.
Como la expresión de BDNF aumenta cuando H3K27me disminuye con el tratamiento antidepresivo, BDNF aumenta su efecto sobre la modulación de la serotonina. Se modula serotonina por la regulación negativa de los G receptor acoplado a proteína, 5-HTA los niveles de proteína del receptor en el hipocampo.
Este aumento de BDNF aumenta la inhibición de la absorción presináptica de serotonina, lo que resulta en menos síntomas de depresión.
Efectos de los antidepresivos sobre los receptores de glucocorticoides
El aumento de la unión de NGFI-A, y el aumento resultante en la expresión del receptor de glucocorticoides (GR), conduce a una disminución en el comportamiento similar a la depresión. Los antidepresivos pueden funcionar para aumentar los niveles de GR en los pacientes afectados, suprimiendo los síntomas depresivos.
La terapia de descarga eléctrica, a menudo se usa para tratar a pacientes que sufren de depresión. Se encuentra que esta forma de tratamiento da como resultado un aumento en los niveles de expresión de NGFI-A. La terapia de descarga eléctrica despolariza una serie de neuronas en todo el cerebro, lo que resulta en una mayor actividad de varias vías intracelulares.
Esto incluye la vía AMPc que, a través de los efectos posteriores, da como resultado la expresión de NGFI-A. Medicamentos antidepresivos, como tranilciprominay La imipramina se encontró que tienen un efecto similar; El tratamiento con estos fármacos condujo a aumentos en la expresión de NGFI-A y la posterior expresión de GR.
Se cree que estos dos medicamentos alteran los niveles sinápticos de 5-HT, lo que luego altera el nivel de actividad de la vía AMPc. También se sabe que se ha demostrado que el aumento de la expresión del receptor de glucocorticoides modula la vía HPA al aumentar la retroalimentación negativa. Este aumento en la expresión resulta de la disminución de la metilación, el aumento de la acetilación y la unión del factor de transcripción HGFI-A.
Esto promueve una respuesta de HPA más moderada que la observada en personas con depresión que luego disminuye los niveles de hormonas asociadas con el estrés.Otro antidepresivo, se descubrió que la desipramina aumenta la densidad de GR y la expresión de ARNm de GR en el hipocampo. Se cree que esto está sucediendo debido a una interacción entre el elemento de respuesta de GR y la acetiltransferasa, proteína de unión a CREB.
Por lo tanto, este antidepresivo, al aumentar la acetilación, disminuye la respuesta de HPA y, como resultado, disminuye los síntomas depresivos.
Inhibidores de HDAC como antidepresivos
Se ha demostrado que los inhibidores de HDAC causan efectos similares a los antidepresivos en animales. La investigación muestra que los antidepresivos realizan cambios epigenéticos en la transcripción génica alterando así la señalización. Estos cambios en la expresión génica se observan en los genes BDNF, CRF, GDNF y GR (ver las secciones anteriores).
Se informa que las modificaciones de histonas alteran constantemente la estructura de la cromatina durante la depresión mediante la eliminación de grupos acetilo, y para revertir esto, los inhibidores de HDAC funcionan al contrarrestar la eliminación de grupos acetilo en las histonas. Los inhibidores de HDAC pueden disminuir la transcripción génica en el hipocampo y la corteza prefrontal que se incrementa como característica de la depresión.
En estudios con animales sobre la depresión, la administración a corto plazo de inhibidores de HDAC redujo la respuesta al miedo en ratones, y la administración crónica produjo efectos similares a los antidepresivos. Esto sugiere que el tratamiento a largo plazo de los inhibidores de HDAC ayuda en el tratamiento de la depresión.
Algunos estudios muestran que la administración de inhibidores de HDAC comoVorinostat y Romidepsin, medicamentos contra el cáncer hematológicos, pueden aumentar el efecto de otros antidepresivos. Estos inhibidores de HDAC pueden convertirse en antidepresivos en el futuro, pero los ensayos clínicos deben evaluar aún más su eficacia en humanos.
Referencias
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Fuentes
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