Proteína de estrés universal
El dominio de la proteína de estrés universal ( USP ) es una superfamilia de genes conservados que se pueden encontrar en bacterias, arqueas, hongos, protozoos y plantas. Las proteínas que contienen el dominio son inducidas por muchos factores estresantes ambientales, como la inanición de nutrientes, la sequía, las temperaturas extremas, la alta salinidad y la presencia de desacopladores, antibióticos y metales.
En presencia de estos factores estresantes, los genes Usp se regulan positivamente, lo que da como resultado que la célula produzca grandes cantidades de proteínas Usp. La producción excesiva de genes USP permite a los organismos hacer frente mejor al estrés mediante mecanismos en gran parte desconocidos.
Sin embargo, las USP alterarán la expresión de una variedad de genes que ayudan a lidiar con el estrés.
Función
La función principal de esta superfamilia es proteger al organismo del estrés ambiental, como la exposición a la luz ultravioleta, que puede inducir genes que contengan el dominio USP para proteger el ADN y, en general, la célula de un daño mayor. Durante la inanición bacteriana, los genes USP regulados a menudo detendrán el crecimiento celular y promoverán su metabolismo para adaptarse a los escasos nutrientes.
Investigaciones recientes también sugieren que las proteínas que contienen este dominio tienen funciones más allá de los ámbitos de lidiar con el estrés ambiental. Nachin y col. demostró en Escherichia coli que los PSU están involucrados en acciones como la adhesión y la motilidad. Los investigadores, a través de los medios para «eliminar» los genes USP conocidos como UspE y UspC, vieron resultados que sugieren una incapacidad para nadar y una falta total de motilidad, respectivamente.
Por el contrario, se demostró que los mutantes para los genes UspF y UspG tienen capacidades mejoradas de natación. Por lo tanto, la movilidad se ve afectada tanto positiva como negativamente por USP dentro de E. coli. Esto demuestra que la influencia de los PSU en toda la célula podría extenderse por varias razones.
Además, en el alargado de Halmonas, hay una USP llamada TeaD que se ha descrito como un regulador clave en el transporte de Ectoína a través de la membrana celular. Esto demuestra cuán versátiles pueden ser los USP. Su función, aunque abarca principalmente el aumento de la supervivencia durante condiciones estresantes, no siempre se limita a esto.
Evolución
La naturaleza ubicua de estas proteínas sugiere que el dominio evolucionó en una especie ancestral, además de resaltar la clara importancia biológica que estas proteínas tienen para poder estar presentes en los tres dominios de la vida. Se ha sugerido que el dominio USP A era parte de una antigua familia de proteínas.
Esto se debe a la similitud en la estructura entre muchos organismos distantemente relacionados. Aravind y col. confirmó estas ideas con un amplio análisis evolutivo. Aravind sugirió que estas proteínas eran parte de una familia estructural de proteínas mucho más grande que estaba presente y diversificada en nuestro último ancestro común universal para toda la vida existente.
Se ha sugerido que la función original era un dominio de unión a nucleótidos que estaba implicado en la transducción de señales
Estructura
Como el dominio USP está muy extendido en muchos organismos, existe una gran diversidad en las estructuras de estas proteínas. Para Haemophilus influenzae, su UspA reside en el citoplasma. La proteína forma un dímero asimétrico con estructuras plegables alfa y beta características. Existen diferencias entre las diferentes bacterias en áreas como los sitios de unión a ATP.
En este caso, UspA no tiene actividad de unión a ATP. Generalmente, las USP forman dímeros y tienen dominios para nucleótidosactividad vinculante. Sin embargo, como es un grupo tan diverso, a menudo con poco conocimiento sobre la estructura exacta, no es posible comentar sobre cada USP. Además de esto, UspA puede residir en diferentes áreas de la célula.
Por ejemplo, en este caso estaba en el citoplasma, pero para otros, puede estar en la membrana celular.
Bacterias
Gran parte de la investigación sobre la USP se realiza en bacterias, específicamente E. coli (cepa K-). En consecuencia, se sabe mucho sobre los dominios de USP en bacterias. En E. coli hay seis familias de dominios USP que están presentes en más de 1000 proteínas diferentes. Las seis familias son Usp A, -C, -D, -E, -F y –G, que se desencadenan por diferentes insultos ambientales y, a menudo, actúan a través de diversos mecanismos.
UspA es el USP más comúnmente estudiado debido a su presencia generalizada dentro de los genomas bacterianos. UspA está especialmente implicado en la resistencia de una gran cantidad de factores estresantes, especialmente la exposición a la tetraciclina y las altas temperaturas, con la excepción de no formar una respuesta al choque frío.
Se cree que UspA es especialmente importante para la recuperación de E. coli después de la inanición de nutrientes. UspA durante condiciones normales de crecimiento no parece influir en la expresión génica. Sin embargo, durante condiciones estresantes como el hambre de carbono, UspA ha demostrado tener una influencia global en la expresión génica.
Un mecanismo propuesto para tal cambio en la expresión génica es que se ha sugerido que UspA se una al ADN. Cuando UspA está mutado, E. colise vuelve mucho más vulnerable al daño del ADN inducido por los rayos UV. Es importante tener en cuenta que las respuestas de USP son independientes de muchas otras respuestas de estrés observadas en bacterias como rpoS.
La inducción de proteínas USP también se ha implicado en transiciones no solo en el metabolismo o el crecimiento, sino también en cambios en todo el fenotipo de las colonias. Las colonias bacterianas pueden producir formaciones conocidas como biopelículas. Zhang y sus colegas demostraron que los PSU pueden estar involucrados en la promoción de biopelículas intermareales.
Observaron que durante condiciones estresantes que involucran iones metálicos y tensiones oxidativas, se formaría el fenotipo de biopelícula. Tras el análisis de estas biopelículas, se pudo ver que había un nivel muy elevado de UspA que, según Zhang, podría estar implicado en la inducción de la formación de biopelículas.
Se cree que UspA puede estar involucrado en procesos de señalización que regularán los genes involucrados en la producción de biopelículas. Con hallazgos como estos, se está comenzando a aceptar que los PSU están actuando utilizando una gama extremadamente amplia de mecanismos para garantizar la supervivencia celular.
Regulación
En las bacterias, los genes USP pueden estar regulados por factores sigma dentro de las ARN polimerasas. Esto incluye el factor sigma σ70 que a través de la unión a una única región promotora, aumenta la transcripción de UspA en bacterias. Los genes están regulados de manera monocistrónica. Además, UspA, UspC, UspD y UspE están sobre inducidas durante la fase estacionaria a través de la regulación de RecA.
RecA es conocido por su participación en la reparación del ADN mediante recombinación homóloga después del daño. En consecuencia, se cree que los cuatro genes del dominio Usp están mediando el manejo o la protección del ADN.Cualquiera que sea el mecanismo exhibido por las proteínas, una cosa que se puede concluir es que los dominios USP son cruciales para la supervivencia de muchas especies bacterianas.
Gomes y col. descubrieron que las deleciones de UspA en Listeria perjudicaron gravemente la supervivencia, así como la respuesta al estrés de listeria por in vitro e in vivo.
Los genes del dominio USP están regulados por una serie de proteínas involucradas con el crecimiento, la reparación del ADN y la división celular. La regulación positiva notable ocurre a través de la acción de ppGpp, RecA y las rutas reguladoras dependientes de FtsZ. Los genes del dominio USP también están bajo el control negativo de FadR.
Plantas
Las plantas contienen muchos cientos de dominios y genes USP. Estos genes son inducidos notablemente por tensiones ambientales como la sequía. Cuando se produce una falta de hidratación, se producen cambios bioquímicos inducidos por las acciones de los PSU. En respuesta a la sequía, hay una reducción en la producción de carbono fotosintético, así como una reducción en el metabolismo energético.
Se sugiere que estas acciones ocurran debido a sus implicaciones en el aumento de la conservación de energía. Las condiciones limitantes del agua son una presión ambiental común que las plantas necesitarán enfrentar regularmente, dependiendo de su hábitat. Estos fenotipos resistentestendrá una mayor supervivencia, ya que permiten que la planta conserve energía en tiempos de agua restringida, que es clave para la producción de glucosa a través de la fotosíntesis.
Importancia clínica
Tuberculosis
Mycobacterium tuberculosis, el agente infeccioso responsable de la tuberculosis (TB), persiste en aproximadamente dos mil millones de personas. La TB es conocida por su capacidad de transición a un estado latente por el cual hay un crecimiento lento pero una alta persistencia dentro del huésped mamífero en estructuras conocidas como granulomas.
Estas estructuras de granuloma están formadas por diversos materiales celulares y células inmunes. Estos incluyen macrófagos, neutrófilos, celulosa y grasas. Durante mucho tiempo se ha propuesto que los PSU desempeñan un papel importante en la persistencia de la tuberculosis dentro del huésped humano.
Esto se debe a las observaciones de genes Usp elevados dentro de M. tuberculosis en la etapa de granuloma latente de la infección.
Hay ocho tipos de USP dentro de M. tuberculosis, todos los cuales tienen un dominio de unión a ATP. Se ha encontrado que dentro de M. tuberculosis, estos PSU están regulados por FtsK y FadR. Un hallazgo reciente muestra que la inducción de USP en M. tuberculosis da como resultado una actividad de unión a USP con AMPc intracelular que tiene implicaciones indirectas en la transcripción dentro de la bacteria.
Se sugiere que algunas de las USP de M. tuberculosis son inducidas por las condiciones hipóxicas encontradas dentro del granuloma. Específicamente, Rv, un tipo de USP en M. tuberculosis, es inducido por la presencia de óxido nítrico, especies reactivas de oxígeno y un cambio descendente en el pH. Se sugiere que todas estas condiciones son producidas por las acciones de los macrófagos que son particularmente prevalentes dentro de las estructuras de granuloma que son características de las infecciones latentes de TB.
Estas condiciones se han encontrado para regular al alza un gen USP particular llamado rv, así como 50 genes adicionales implicados en la persistencia a largo plazo en el huésped mamífero. Se sugirió que este gen USP estaba involucrado en inducir la respuesta latente dentro del huésped mamífero. Esta etapa de la infección es actualmente crónica sin tratamientos efectivos.
Esto hace que este tipo de hallazgos sea extremadamente valioso.
Rv tiene un dominio de unión a ATP que, si se elimina, da como resultado una forma hipervirulenta de la bacteria. La comprensión de estos procesos ayuda a los investigadores en su búsqueda de proporcionar un tratamiento efectivo para quienes padecen TB. Rv también es un biomarcador clave que ayuda al proceso de diagnóstico de TB.
Por lo tanto, estos genes USP podrían ser cruciales para la supervivencia a largo plazo de la bacteria, lo que significa que puede haber posibles vías terapéuticas de investigación para explorar en el tratamiento de la TB latente. Esto llega en un momento en que la tuberculosis mata a miles de personas por día y se está volviendo cada vez más problemática de tratar con el aumento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos.
Salmonella
Del mismo modo, las USP son cruciales para la supervivencia de Salmonella, el agente causante de la salmonelosis. En los países en desarrollo, la intoxicación alimentaria de este tipo es una afección potencialmente mortal. Los USP tienen influencia en la detención del crecimiento, las respuestas al estrés y la virulencia.
UspA es inducida por el estrés metabólico, oxidativo y relacionado con la temperatura. En estas condiciones, UspA se produce en exceso a través de la regulación transcripcional por ppGpp y RecA. Se ha sugerido que estas respuestas están involucradas en la protección del ADN. Como resultado, UspA ayuda a Salmonella a resistir los estresores producidos por el sistema inmunitario de los mamíferos.ayudando en la supervivencia y, por lo tanto, en la patogenicidad.
Cuando UspA se inactiva en Salmonella, los mutantes mueren prematuramente, lo que demuestra cuán cruciales son estas proteínas para la supervivencia y la persistencia. Nuevamente, comprender estos procesos puede ayudar a los investigadores a desarrollar medicamentos efectivos para tratar estas infecciones.
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Autor
![Lic. Miguel Valenzuela](https://i0.wp.com/psicologosenlinea.net/wp-content/uploads/cesar_o.jpg?resize=150%2C150&ssl=1)