Recompensa de estimulación cerebral
La recompensa por estimulación cerebral ( BSR ) es un fenómeno placentero provocado por la estimulación directa de regiones cerebrales específicas, descubiertas originalmente por James Olds y Peter Milner. BSR puede servir como un reforzador operante robusto. La estimulación dirigida activa los circuitos del sistema de recompensas y establece hábitos de respuesta similares a los establecidos por las recompensas naturales, como la comida y el sexo.
Los experimentos en BSR pronto demostraron que la estimulación del hipotálamo lateral, junto con otras regiones del cerebro asociadas con la recompensa natural, era tanto gratificante como inductora de motivación. Estimulación eléctrica del cerebroy las inyecciones intracraneales de drogas producen una sensación de recompensa robusta debido a una activación relativamente directa de los circuitos de recompensa.
Esta activación se considera más directa que las recompensas producidas por los estímulos naturales, ya que esas señales generalmente viajan a través de los nervios periféricos más indirectos. Se ha encontrado BSR en todos los vertebrados probados, incluidos los humanos, y ha proporcionado una herramienta útil para comprender cómo las recompensas naturales son procesadas por regiones y circuitos cerebrales específicos, así como la neurotransmisión asociada con el sistema de recompensas.
La autoestimulación intracraneal ( ICSS ) es el método de condicionamiento operante utilizado para producir BSR en un entorno experimental. El ICSS generalmente involucra sujetos con implantes de electrodos permanentes en una de varias regiones del cerebro que se sabe que producen BSR cuando se estimulan.
Los sujetos están entrenados para responder continuamente a la estimulación eléctrica de esa región del cerebro. Los estudios de ICSS han sido particularmente útiles para examinar los efectos de varias manipulaciones farmacológicas sobre la sensibilidad de recompensa. ICSS se ha utilizado como un medio para medir la responsabilidad de la adicción a las drogas de muchas clases, incluidas las que actúan en la neurotransmisión monoaminérgica, opioide y colinérgica.
Estos datos se correlacionan bien con los hallazgos de la autoadministración.Estudios sobre las propiedades adictivas de las drogas.
Historia
En 1953, James Olds y Peter Milner, de la Universidad McGill, observaron que las ratas prefirieron regresar a la región del aparato de prueba donde recibieron estimulación eléctrica directa al área septal del cerebro. De esta demostración, Olds y Milner dedujeron que la estimulación era gratificante, y a través de experimentos posteriores, confirmaron que podían entrenar a las ratas para ejecutar comportamientos novedosos, como presionar la palanca, para recibir trenes de pulso cortos de estimulación cerebral.
Olds y Milner descubrieron los mecanismos de recompensa en el cerebro involucrados en el refuerzo positivo, y sus experimentos llevaron a la conclusión de que la estimulación eléctrica podría servir como un refuerzo operante.Según BF Skinner, el refuerzo operante ocurre cuando un comportamiento es seguido por la presentación de un estímulo, y se considera esencial para el aprendizaje de los hábitos de respuesta.
Su descubrimiento permitió entender la motivación y el refuerzo en términos de su fisiología subyacente, y condujo a una mayor experimentación para determinar la base neural de la recompensa y el refuerzo. Desde el descubrimiento inicial, el fenómeno de BSR se ha demostrado en todas las especies probadas, y Robert Heath demostró de manera similar que BSR se puede aplicar a los humanos.
En uno de los ejemplos más citados, en 1972, el sujeto de Heath conocido como «B-» informó «sentimientos de placer, alerta y calidez» y «protestó cada vez que le quitaron la unidad, rogando que se autoestimulara solo unos pocos». mas veces». Entre los especialistas en ética, los primeros experimentos de «estimulación cerebral directa» o «psicocirugía» han sido criticados como «dudosos y precarios (incluso) según los estándares de ayer».
En un caso publicado en 1986, un sujeto al que se le dio la capacidad de autoestimularse en casa terminó ignorando su higiene personal y familiar, y pasó días enteros en autoestimulación eléctrica. Cuando su familia intervino, el sujeto había desarrollado una llaga abierta en su dedo al ajustar repetidamente la corriente.
Refuerzo de estimulación cerebral
Los primeros estudios sobre los efectos motivadores de la estimulación cerebral abordaron dos preguntas principales: 1. ¿Qué sitios del cerebro pueden ser estimulados para producir la percepción de recompensa? y 2. ¿Qué drogas influyen en la respuesta a la estimulación y a través de qué mecanismo? La investigación del circuito de recompensa del cerebro revela que consiste en un circuito distribuido, multi-sináptico que determina tanto la BSR como la función de recompensa natural.
Los impulsos naturales que motivan y dan forma al comportamiento alcanzan los circuitos de recompensa trans-sinápticamente a través de los sentidos periféricos de la vista, el sonido, el gusto, el olfato o el tacto. Sin embargo, la BSR inducida experimentalmente activa más directamente los circuitos de recompensa y evita la transducción a través de las vías sensoriales periféricas.Por esta razón, la estimulación eléctrica del cerebro proporciona una herramienta para identificar los circuitos de recompensa dentro del sistema nervioso central con cierto grado de especificidad anatómica y neuroquímica.
Estimulación estudios con estas dos formas de recompensa laboratorio mostró de una amplia gama de estructuras límbicas y diencephalic podría ser gratificante, así como implicado la dopamina que contiene neuronas del mesolímbico sistema de la dopamina en función de motivación.El efecto motivador de la autoestimulación intracraneal varía sustancialmente dependiendo del sitio de colocación del electrodo implantado quirúrgicamente durante la estimulación eléctrica, y los animales trabajarán para estimular diferentes sitios neuronales dependiendo de su estado actual.
A menudo, los animales que trabajan para iniciar la estimulación cerebral también lo harán para terminar la estimulación.
Relación con recompensas e impulsos naturales
La relación entre BSR y las recompensas naturales (por ejemplo, alimentos, agua y cópula) se ha debatido durante mucho tiempo, y gran parte de la investigación inicial sobre BSR se centra en sus respectivas similitudes y diferencias. BSR se facilita a través de la misma vía de refuerzo activada por recompensas naturales.
La autoestimulación puede ejercer una activación robusta de los mecanismos centrales de recompensa debido a una acción más directa que las recompensas naturales, que inicialmente activan los nervios periféricos. BSR al haz del prosencéfalo medial (MFB) a través de medios eléctricos o químicos activa componentes clave de la vía de recompensa también activada por recompensas naturales.
Cuando regiones específicas del hipotálamoson estimulados eléctricamente, provoca comportamientos relacionados con la recompensa, como comer, beber o respuestas de cópula.
Las recompensas naturales están asociadas con un estado de privación de necesidades o deseos insatisfechos (por ejemplo, hambre). Estos estados impulsan comportamientos instintivos y motivados como el consumo de alimentos. Se ha argumentado que este no es el caso con BSR, ya que no satisface una necesidad intrínseca basada en la supervivencia.
BSR también carece notablemente de una representación neuronal establecida en la memoria que naturalmente facilita el aprendizaje de la expectativa de recompensa. Ambos efectos conducen a una tasa de respuesta disminuida para BSR en los primeros ensayos de una serie; sin embargo, los experimentos también han demostrado que el comportamiento extinguido puede restablecerse rápidamente mediante una estimulación de cebado que refresca la asociación a corto plazo involucrada en la expectativa de recompensa.
Los estudios sobre BSR indican que la estimulación cerebral reforzada puede activar las vías naturales asociadas con los impulsos naturales, así como estimular las vías de refuerzo que generalmente se activan mediante recompensas naturales.
Fuerza del impulso
Las ratas realizarán el prensado de palanca a tasas de varios miles de respuestas por hora durante días a cambio de la estimulación eléctrica directa del hipotálamo lateral. Múltiples estudios han demostrado que las ratas realizarán comportamientos reforzados con la exclusión de todos los demás comportamientos.
Los experimentos han demostrado que las ratas renunciarán a la comida hasta el punto de morir de hambre a cambio de la estimulación cerebral o la cocaína intravenosa cuando tanto la comida como la estimulación se ofrecen simultáneamente durante un tiempo limitado cada día. Las ratas también cruzarán rejillas electrificadas para presionar una palanca, y están dispuestas a soportar mayores niveles de choque para obtener estimulación eléctrica que para obtener alimentos.
Saciedad
Experimentos de saciedad en ratas han revelado que BSR no produce saciedad. Olds demostró que esta falta de saciedad asociada con BSR permite a los animales autoestimularse hasta el agotamiento y que la saciedad depende de la ubicación de la estimulación eléctrica. En una prueba de saciedad de 48 horas, las ratas con electrodos hipotalámicos se autoestimularon hasta el agotamiento y no mostraron tendencias intrínsecas de saciedad, mientras que las telencefálicasLos electrodos mostraron una ralentización radical de la autoestimulación después de 4 a 8 horas.
La insaciabilidad de BSR está estrechamente relacionada con la fuerza de la unidad. Si bien una recompensa natural, como la comida, se encuentra con la sensación de estar lleno (saciedad), BSR no tiene un correlato comparable. Esto permite que BSR se experimente indefinidamente, o en el caso de ICSS, hasta el agotamiento.
Adicción
La adicción es un trastorno cerebral crónico que consiste en la toma compulsiva de drogas y la búsqueda que se mantiene a pesar de los efectos perjudiciales en varios aspectos de la vida, incluida la salud, las relaciones y el trabajo. Los procedimientos de laboratorio pueden establecer hábitos compulsivos de autoadministración de búsqueda e ingestión que califican como comportamientos adictivos.
Se ha demostrado que los roedores y los primates no humanos trabajan de manera compulsiva para recibir inyecciones intravenosas de estimulantes, y cuando el acceso a las drogas no es limitado, se autoadministran drogas hasta el punto de pérdida de peso severa y muerte.Similar al comportamiento de autoadministración, responder a la estimulación cerebral intracraneal tiene un componente altamente compulsivo característico de un estado adicto.
La hipótesis de BSR es tan efectiva para establecer hábitos compulsivos debido a su activación más directa de la vía de recompensa, evitando la transmisión a través de vías sensoriales en respuesta a recompensas naturales. El refuerzo retrasado después de una respuesta para BSR disminuye la fuerza con que se refuerza este comportamiento y en qué medida continúa.
Un retraso de un segundo, por ejemplo, entre una presión de palanca y la entrega de recompensa (estimulación) puede reducir los niveles de respuesta. BSR ofrece información sobre los circuitos neuronales involucrados en el refuerzo y el comportamiento compulsivo.
Anatomía de la recompensa
El mapeo y los estudios de lesiones en BSR fueron diseñados para determinar la ubicación de las neuronas relevantes para la recompensa, así como para determinar las vías de señal que se ven directamente afectadas por la estimulación cerebral. El sitio de autoestimulación intracraneal conduce a características de comportamiento sustancialmente diferentes.
Los sitios a lo largo del haz del prosencéfalo medial (MFB) a través del hipotálamo lateral y posterior, el área tegmental ventral (VTA) y dentro de la protuberancia están asociados con los efectos de estimulación más fuertes.
Hipotálamo lateral
El hipotálamo lateral es una porción del hipotálamo, y la estimulación cerebral en esta área al nivel del haz del prosencéfalo medial produce las tasas de respuesta más altas y, posteriormente, la mayor potencia de recompensa en los roedores. Las lesiones en esta región o en su límite causan una pérdida de comportamientos positivos de recompensa por impulso, así como de todos los demás comportamientos de impulso operante.
Paquete de prosencéfalo medial
El haz del prosencéfalo medial (MFB) es la ubicación de los sitios de recompensa de estimulación cerebral más frecuentemente investigados, y está compuesto por un complejo haz de axones que se proyectan desde las regiones olfativas basales y los núcleos septales. MFB no es el único sustrato anatómico responsable de reforzar la estimulación cerebral;
Sin embargo, es el tracto principal para las fibras ascendentes de dopamina, y funciona para transmitir información desde el VTA al núcleo accumbens. El efecto gratificante de la estimulación con MFB está mediado por la activación del sistema de dopamina mesocorticolimbic.
Camino mesolímbico
La vía mesolímbica conecta el VTA con el núcleo accumbens. El núcleo accumbens se encuentra en el estriado ventral e integra información de las estructuras cerebrales corticales y límbicas para mediar comportamientos que refuerzan la recompensa. Es un objetivo importante para las proyecciones dopaminérgicas del VTA, un grupo de neuronas ubicadas cerca de la línea media en el piso del mesencéfalo.
El VTA es el origen de los cuerpos celulares dopaminérgicos que comprenden el sistema de dopamina mesocorticolimbic.
Se ha demostrado que BSR produce la liberación de dopamina dentro del núcleo accumbens, lo que también ocurre en respuesta a recompensas naturales como la comida o el sexo.
Activación indirecta
Los datos electrofisiológicos sugieren que la estimulación de MFB o VTA no activa directamente las neuronas dopaminérgicas en la vía de recompensa mesolímbica. Estos datos sugieren que la BSR se ve facilitada por la excitación inicial de las neuronas mielinizadas descendentes, que luego activan las neuronas no mielinizadas ascendentes del VTA.
Se cree que las entradas excitatorias y colinérgicas al VTA juegan un papel en esta activación indirecta, pero los componentes neuroanatómicos de este circuito aún no se han caracterizado por completo.
Procedimientos de autoestimulación intracraneal (ICSS)
Entrenamiento inicial
Desde la demostración inicial de BSR por Olds y Milner, los experimentos en roedores registran la respuesta de ICSS para cuantificar la motivación para recibir estimulación. Los sujetos se someten a una cirugía estereotáxica para implantar permanentemente un electrodo monopolar o bipolar en la región cerebral deseada.
Los electrodos están conectados a un aparato estimulante en el momento del experimento.
La primera parte de un experimento ICSS implica entrenar a los sujetos para que respondan a la estimulación usando un programa de refuerzo de relación fija 1 (FR-) (1 respuesta = 1 recompensa). En experimentos con ratas, los sujetos están entrenados para presionar una palanca para la estimulación, y la tasa de presión de la palanca es típicamente la variable dependiente.
En los estudios de ICSS que usan ratones, generalmente se usa una rueda de respuesta en lugar de una palanca, ya que los ratones no realizan constantemente comportamientos de presionar la palanca. Cada cuarto de vuelta de la rueda de respuesta se registra y se recompensa con estimulación. El estímulo gratificante en los experimentos de BSR es típicamente un tren de pulsos de corta duración separados por pulsos de intervalo, que pueden manipularse experimentalmente utilizandoVariables independientes de amplitud de estimulación, frecuencia y duración del pulso.
Establecimiento de corriente efectiva mínima
La amplitud (corriente) de estimulación determina la población de neuronas activadas por el electrodo implantado. En ciertos enfoques, esto se ajusta para cada sujeto debido a una variabilidad menor en la colocación de electrodos y, por lo tanto, a una población ligeramente diferente de neuronas afectadas.
Después del entrenamiento FR, es típico establecer una corriente umbral mínima que produzca niveles suficientes de respuesta ICSS (aproximadamente 40 respuestas por minuto). Esto se llama un procedimiento de intensidad de corriente de prueba discreta. Cada ensayo discreto consiste en una estimulación no contingente a una cierta amplitud seguida de una breve ventana durante la cual el animal puede responder a más estimulación.
Las corrientes efectivas para BSR provocan una respuesta por encima de una cierta tasa (3 de 4 ensayos, por ejemplo). La corriente más baja a la que el animal responde suficientemente se considera la corriente efectiva mínima. Esto se realiza a una frecuencia constante, típicamente en el extremo superior del rango de frecuencia empleado en los estudios de ICSS (140-160 Hz).
El diseño del estudio dentro de la asignatura a menudo se implementa para ayudar a eliminar la variabilidad introducida por la colocación de electrodos. El diseño del estudio entre sujetos requiere una rigurosa verificación histológica de la colocación de los electrodos para garantizar la consistencia entre los grupos experimentales.
Los sujetos con colocación imperfecta de electrodos requieren una amplitud de simulación más alta para activar el circuito de recompensa y producir una respuesta ICSS. Los sujetos con una ubicación anatómica ideal responderán con amplitudes de estimulación más bajas. Sin embargo, este proceso correctivo es limitado, ya que el aumento de la población de neuronas activadas puede provocar la activación fuera del objetivo de los circuitos vecinos.
Esto suele culminar en efectos colaterales no deseados tras la estimulación, debido a la adyacencia del MFB a la cápsula interna., un paquete de axones que transportan información motora descendente al tronco encefálico. La estimulación inadvertida de estos axones puede conducir a la salida del motor, como el movimiento de la cabeza o las sacudidas de la pata.
Respuesta de tasa de frecuencia
A una corriente efectiva mínima constante, la respuesta de ICSS se registra en una serie de ensayos, que varían en frecuencia de estimulación. Cada ensayo consta de una breve fase de cebado de estimulación no contingente, una fase de respuesta donde las respuestas se registran y se recompensan con la estimulación, y una breve fase de tiempo de espera donde las respuestas no se registran y no se administra estimulación.
Esto se repite para una serie de 10-15 frecuencias ascendentes o descendentes diferentes, en incrementos de 0.05 unidades logarítmicas, que oscilan entre 20 y 200 Hz.
Mientras que la amplitud de la estimulación influye en qué neuronas son estimuladas, la frecuencia de la estimulación determina la velocidad de disparo inducida en esa población neuronal. En general, el aumento de la frecuencia de estimulación aumenta la tasa de disparo en la población objetivo. Esto se asocia con tasas de respuesta de ICSS más altas, que eventualmente alcanzan un nivel máximo a la tasa de activación máxima, limitado por las propiedades refractarias de las neuronas.
Otros factores
Las variables independientes del tren de estimulación y la duración del pulso también se pueden variar para determinar cómo cada una afecta las tasas de respuesta de ICSS. Las duraciones más largas del tren producen una respuesta más vigorosa hasta cierto punto, después de lo cual la tasa de respuesta varía inversamente con la longitud del tren.
Esto se debe a presionar la palanca para una estimulación adicional antes de que el tren previamente ganado haya terminado.
El programa de refuerzo también se puede manipular para determinar qué tan motivado está un animal para recibir estimulación, reflejado en lo difícil que está dispuesto a trabajar para ganárselo. Esto se puede hacer aumentando la cantidad de respuestas requeridas para recibir una recompensa (FR-, FR-, FR-, etc.) o implementando un programa de proporción progresiva, donde la cantidad de respuestas requeridas aumenta continuamente.
El número de respuestas requeridas aumenta para cada ensayo hasta que el animal no alcanza el número requerido de respuestas. Esto se considera el «punto de quiebre» y es una buena indicación de la motivación relacionada con la magnitud de la recompensa.
Análisis de cambio de curva
La intensidad de la estimulación, la duración del pulso o la frecuencia del pulso se pueden variar para determinar las funciones de respuesta a la dosis que responde el ICSS mediante el análisis de cambio de curva. Este enfoque generalmente se asemeja a la curva de dosis-respuesta farmacológica tradicional donde se examina la frecuencia de la estimulación, en lugar de la dosis de un medicamento.
Este método permite el análisis cuantitativo de los tratamientos de modulación de recompensa en las tasas de respuesta en comparación con las condiciones de referencia. Las frecuencias de estimulación más bajas no logran que el ICSS responda con una probabilidad superior a la casualidad. Las tasas de respuesta aumentan rápidamente en un rango dinámico de frecuencias de estimulación a medida que aumenta la frecuencia, hasta que se alcanza una tasa de respuesta máxima.
Los cambios en la tasa de respuesta en este rango reflejan cambios en la magnitud de la recompensa. Las funciones de frecuencia de frecuencia, intensidad de frecuencia o duración de frecuencia hacen inferencias sobre la potencia y la eficacia de la estimulación, así como dilucidan cómo los medicamentos alteran el impacto gratificante de la estimulación.
El análisis de cambio de curva a menudo se usa en estudios farmacológicos para comparar las tasas de respuesta de referencia con las que siguen a la administración del fármaco. La tasa de respuesta máxima durante las condiciones de referencia generalmente se usa para normalizar los datos en una curva de tasa de frecuencia a una tasa de control máxima (MCR).
Más específicamente, el número de respuestas para cualquier ensayo dado se divide por el número más alto de respuestas registradas en un ensayo de condición de referencia, que luego se multiplica por 100. En una condición experimental, si el MCR cae por debajo del 100% a las frecuencias de estimulación más altas, se cree que refleja una capacidad o motivación impactada para responder, potencialmente inducida por un medicamento con propiedades sedantes o aversivas.
Los cambios por encima del 100% de la MCR indican una mejor capacidad o motivación para responder, potencialmente inducida por un fármaco con propiedades gratificantes o estimulantes.
La sensibilidad de los circuitos neuronales a las propiedades gratificantes de la estimulación se evalúa analizando los desplazamientos hacia la izquierda o hacia la derecha en el M50, o la frecuencia con la que se registró el 50% del número máximo de respuestas. Alcanzar el 50% de la MCR a una frecuencia más baja es característico de un desplazamiento a la izquierda en la curva de frecuencia y la sensibilización de los circuitos de recompensa a la estimulación.
Un aumento en el M50 indica que se requirió una mayor frecuencia de estimulación para alcanzar el 50% de la MCR, y la circuitería de recompensa ha sido desensibilizada por la manipulación experimental. Otra forma de analizar la curva de frecuencia entre las condiciones de control y experimentales es hacer una regresión lineal a través de los puntos de datos ascendentes en un gráfico de datos sin procesar (que no se ha normalizado al MCR).
El punto donde y = 0, o la intersección x, ). Esta es la frecuencia con la que las tasas de respuesta de ICSS son iguales a 0 (y cualquier frecuencia por encima de esta teóricamente provocará la respuesta de ICSS).
Modulación con drogas
Se han estudiado ampliamente varias clases importantes de drogas en relación con el comportamiento del ICSS: drogas monoaminérgicas, opioides, drogas colinérgicas, drogas GABAérgicas, así como una pequeña cantidad de drogas de otras clases. Estos estudios generalmente comparan los ICSS que responden al inicio y después de la administración del fármaco.
Típicamente, el enfoque de frecuencia de frecuencia se usa para determinar cambios en el M50 o θ 0.
Las drogas con mayor responsabilidad de adicción generalmente disminuyen el umbral de estimulación para la respuesta del ICSS, mientras que las drogas con aversiónLas propiedades generalmente aumentan el umbral de estimulación para lograr la respuesta ICSS. Estos estudios proporcionan información sobre los mecanismos neuroquímicos específicos involucrados en la facilitación de BSR, y cómo la percepción de recompensa puede ser modificada al alterar farmacológicamente la actividad de sistemas neurotransmisores específicos.
La manipulación farmacológica de estos sistemas puede tener un efecto directo o indirecto sobre la actividad de los circuitos de recompensa. Comprender los efectos específicos de los medicamentos en los umbrales de respuesta del ICSS ha ayudado a dilucidar cómo los diferentes sistemas de neurotransmisores influyen en los circuitos de recompensa al potenciar o suprimir la sensibilidad a la estimulación gratificante e influir en la motivación para realizar comportamientos asociados a la recompensa.
BSR y las drogas de adicción producen sus efectos gratificantes a través de mecanismos neuroanatómicos y neuroquímicos compartidos. Los estudios que utilizan el mapeo cerebral, farmacológico y de lesiones han revelado que muchas drogas de abuso (por ejemplo, anfetaminas, cocaína, opioides, nicotina, etc.) activan el circuito de recompensa del MFB, que se activa de manera similar por estimulación para lograr BSR.
Los axones neuronales del sistema de dopamina mesolímbico, un componente clave de los circuitos de recompensa, generalmente tienen umbrales altos para la estimulación. Sin embargo, estos umbrales pueden aumentarse o disminuirse mediante la administración del fármaco, lo que influye en la sensibilidad a la estimulación intracraneal y al comportamiento del ICSS.
Drogas monoaminergicas
Ejemplo de gráfico de frecuencia para 10 ensayos sobre el aumento de las frecuencias de estimulación. Los datos hipotéticos (que reflejan los conceptos establecidos en los procedimientos de ICSS) se representan como el porcentaje de respuestas máximas para cualquier ensayo dado durante una secuencia.
La línea azul representa datos hipotéticos al inicio del estudio, mientras que la línea negra representa datos hipotéticos tras la administración de 10 mg / kg de cocaína al sujeto. Esto refleja el característico «desplazamiento a la izquierda» de la curva de frecuencia-frecuencia después de la administración de un fármaco que aumenta la transmisión dopaminérgica en la vía de recompensa.
Los efectos de los medicamentos que alteran la neurotransmisión de dopamina, noradrenalina y serotonina se han estudiado ampliamente en relación con la BSR. Los estudios neuroquímicos han demostrado que los resultados de BSR en la liberación de dopamina dentro del núcleo accumbens. Este efecto generalmente se potencia después de la administración de drogas que aumentan la cantidad de dopamina extracelular en el núcleo accumbens, como la cocaína, que inhibe la recaptación de dopamina en el espacio intracelular al bloquear su transportador..
Por el contrario, estos niveles disminuyen y las propiedades gratificantes de BSR se bloquean después de la administración de fármacos que antagonizan los receptores de dopamina o reducen la cantidad de dopamina extracelular, al promover la degradación o la recaptación del neurotransmisor. Si bien la dopamina generalmente se considera el principal neurotransmisor implicado en el sistema de recompensa, a menudo no es el único neurotransmisor afectado por las drogas adictivas monoaminérgicas.
Es importante destacar que el circuito involucrado en BSR es multi-sináptico y no exclusivamente dopaminérgico. Esto introduce potencial para la modulación por otros sistemas de neurotransmisores en diferentes etapas en la transmisión de la señal de recompensa.
Además, los medicamentos que afectan la transmisión de monoaminas varían en su selectividad. Por ejemplo, las drogas con alta selectividad para aumentar la transmisión de dopamina y noradrenalina en relación con la transmisión de serotonina tienden a tener propiedades altamente adictivas. La anfetamina y la cocaína comparten este perfil de selectividad, y la administración de estas drogas generalmente da como resultado un desplazamiento a la izquierda en M50 y θ 0,indicando sensibilización de los circuitos de recompensa y alto potencial de abuso.
Este característico desplazamiento hacia la izquierda de M50 en respuesta a una dosis moderada de cocaína se ilustra en un conjunto de datos hipotéticos en la Figura 1. Tenga en cuenta que la tasa de respuesta máxima se alcanza a una frecuencia más baja que en la línea de base, y hay una respuesta significativa tasa en la frecuencia más baja, que no produjo respuesta en condiciones basales.
Incluso después de la administración crónica de metanfetamina o cocaína, hay poca o ninguna tolerancia a la facilitación del ICSS. Sin embargo, después de suspender el tratamiento crónico, hay una depresión inducida por la abstinencia de la respuesta del ICSS, que puede revertirse volviendo a administrar el medicamento.
Los medicamentos con una selectividad más equilibrada para la transmisión de dopamina / norepinefrina y serotonina, como la 3,4-metilendioximetanfetamina ( MDMA ), tienden a ser menos adictivos y tienen efectos mixtos sobre la respuesta del ICSS dependiendo de la dosis y la frecuencia de estimulación.
Sin embargo, las drogas selectivas para la serotonina tienden a dar como resultado una falta de potenciación de ICSS o una depresión en la respuesta de ICSS (un desplazamiento a la derecha en la curva de frecuencia-frecuencia), y estas drogas generalmente se consideran menos adictivas. Un ejemplo de ello es la fenfluramina, que anteriormente se comercializaba como un supresor del apetito.Los antagonistas de la dopamina generalmente provocan la depresión de la respuesta del ICSS y un desplazamiento hacia la derecha en la curva de frecuencia.
Esto sugiere una disminución de BSR y posiblemente mayores propiedades aversivas de la estimulación. Después del tratamiento crónico con un antagonista de la dopamina, hay una facilitación inducida por el retiro del ICSS, el efecto opuesto de lo que se observa después del tratamiento crónico con estimulantes.
Opioides
Los medicamentos que actúan sobre el sistema opioide generalmente varían en selectividad para los receptores opioides mu (μ), delta (δ) y kappa (κ). Sus propiedades adictivas dependen en gran medida de estas selectividades. En términos generales, los agonistas del receptor opioide mu (MOR) de alta potencia tienen un alto potencial de abuso, mientras que los agonistas del receptor opioide kappa (KOR) generalmente producen un estado disfórico.
La morfina, un agonista de MOR, fue uno de los primeros fármacos estudiados en el advenimiento de ICSS y BSR. Los agonistas de MOR de alta potencia, como la morfina, tienen un efecto algo variado en la respuesta de ICSS a pesar de tener un alto potencial de abuso, lo que resulta en potenciación y depresión.
Se ha encontrado que el efecto que estos medicamentos tienen en la respuesta del ICSS es altamente dependiente de la dosis, el tiempo de pretratamiento y la exposición previa a los opioides. Diversos estudios sobre el efecto de los fármacos selectivos de MOR, incluidos la morfina, la heroína, el fentanilo, la metadona y la hidrocodona, han encontrado efectos mixtos en la respuesta del ICSS.
Se ha encontrado que las dosis bajas de estos medicamentos provocan una facilitación débil de los ICSS, mientras que las dosis altas dan como resultado un perfil bifásico de ICSS, que consiste en un umbral más alto para ICSS a frecuencias más bajas seguido de potenciación de ICSS a frecuencias más altas.
Tras la administración crónica de agonistas MOR de alta potencia a dosis bajas, no hay tolerancia a la facilitación de ICSS.
Los antagonistas de los receptores de opioides, como la naloxona, pueden revertir los efectos de los agonistas de los receptores de opioides sobre la respuesta del ICSS y los efectos potenciadores de los psicoestimulantes como la metanfetamina. La naloxona, que es un antagonista competitivo de todos los subtipos de receptores de opioides, no influye en la respuesta del ICSS cuando se administra por sí sola.
El agonismo KOR, típicamente asociado con estados disfóricos, resulta más consistente en una depresión de la respuesta del ICSS. El agonista de KOR, salvinorina A, por ejemplo, causa una disminución general en las tasas de respuesta de ICSS a frecuencias de estimulación más bajas. La administración repetida no produce tolerancia a la depresión de ICSS.
Los efectos de los agonistas / antagonistas del receptor opioide delta (DOR) en los ICSS son menos claros. Se ha encontrado que un agonista de DOR, SNC, causa depresión de ICSS, pero hay evidencia en contra que sugiere que algunos agonistas delta podrían tener propiedades débiles de facilitación de ICSS.
Drogas colinérgicas
Las drogas colinérgicas han sido menos estudiadas que las monoaminas y los opioides. La droga colinérgica más comúnmente estudiada es la nicotina, la sustancia psicoactiva altamente adictiva en los cigarrillos. La nicotina es un agonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAchR), que son canales iónicos dependientes de ligandos.
Se ha encontrado que las propiedades adictivas de la nicotina están asociadas con el agonismo específicamente del subtipo α4β2 de los receptores nicotínicos. Muchos estudios han confirmado que las dosis bajas de nicotina resultan en la facilitación del ICSS, mientras que las dosis más altas provocan la depresión del ICSS.
El tratamiento crónico con nicotina no produce tolerancia a la facilitación de ICSS a dosis bajas, pero sí tolerancia a los efectos depresivos de las dosis altas. La depresión inducida por el retiro de la facilitación de ICSS a dosis bajas también se observa, como en agonistas MOR y estimulantes de monoamina.
Los efectos del tratamiento con nicotina en los umbrales de respuesta de ICSS y las tasas de respuesta máximas no son tan importantes como en el caso de muchos agonistas MOR adictivos y estimulantes de monoamina.
Drogas GABAérgicas
La transmisión GABAérgica es inhibidor, y los dos receptores principales para GABA son GABA A y GABA B. Los medicamentos que actúan sobre los receptores GABA A, que son canales iónicos dependientes de ligandos, se estudian más ampliamente, ya que generalmente producen efectos más fuertes sobre la sedación y la ansiedad, y se prescriben comúnmente para usos terapéuticos.
Varias de estas drogas tienen propiedades adictivas, incluidas varias benzodiacepinas y barbitúricos.. Las dosis bajas de estos medicamentos generalmente resultan en la facilitación del ICSS, mientras que las dosis más altas pueden provocar la depresión del ICSS y una disminución general en la tasa de respuesta máxima.
Es probable que esto último esté relacionado con una capacidad deteriorada para responder debido a las propiedades sedantes e hipnóticas de estos medicamentos. El etanol influye en la actividad del receptor GABA, y se ha encontrado que facilita moderadamente los ICSS, a pesar de publicaciones anteriores que sugieren que estos hallazgos son inconsistentes.
Se ha descubierto que los agonistas del receptor GABA B y los moduladores alostéricos positivos provocan una depresión del ICSS y que inhiben los efectos de refuerzo de varias drogas, incluidas la cocaína, la metanfetamina y la nicotina, revirtiendo la facilitación del ICSS que estas drogas suelen causar.
Evidencia clínica y preclínica
Los mecanismos de BSR ofrecen una herramienta que proporciona información sobre la forma en que el cerebro gobierna el comportamiento a través de la motivación y el refuerzo, especialmente en lo que respecta a los comportamientos adictivos y compulsivos. Los estudios del ICSS sobre BSR han demostrado ser una medida sólida de la sensibilidad de la recompensa y tienen el potencial de ayudar a evaluar la responsabilidad por abuso de varias terapias futuras.
Además, los estudios de ICSS tienen potencial para ser utilizados para medir cómo la sensibilidad de recompensa se ve afectada por factores genéticos asociados con trastornos adictivos. Los medicamentos encontrados para prevenir la facilitación de ICSS tienen potencial para ser desarrollados e implementados terapéuticamente para reducir el riesgo de trastornos adictivos en un entorno clínico.
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Fuentes
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- Fuente: www.ncbi.nlm.nih.gov