Mecanismos moleculares y epigenéticos del alcoholismo
El alcoholismo es una enfermedad crónica caracterizada por problemas para controlar el consumo de alcohol, dependencia (necesidad de consumir más para lograr los mismos efectos) y abstinencia al dejar de beber rápidamente. Según los informes de ARDI, aproximadamente 88,000 personas tuvieron muertes relacionadas con el alcohol en los Estados Unidos entre los años 2006 y 2010.
Además, el consumo crónico de alcohol es consistentemente la tercera causa principal de muerte en los Estados Unidos. En consecuencia, la investigación ha tratado de determinar los factores responsables del desarrollo y la persistencia del alcoholismo. A partir de esta investigación, se han descubierto varios mecanismos moleculares y epigenéticos.
Fondo
El alcoholismo se caracteriza por una amplia gama de síntomas que incluyen la búsqueda y el consumo compulsivos de alcohol, la tolerancia (resistencia a los efectos del alcohol después del consumo repetido) y síntomas de abstinencia como irritabilidad, sudoración profusa y temblores incontrolables al dejar de beber rápidamente.
No existe una prueba específica para diagnosticar el alcoholismo; sin embargo, los cuestionarios de pacientes y los exámenes médicos para detectar dolencias típicamente asociadas con el alcoholismo, como cirrosis, problemas cardíacos y pancreatitis, a menudo se usan como herramientas de diagnóstico.
Varios factores influyen en el desarrollo del alcoholismo, incluida la predisposición genética y los factores estresantes ambientales como el dolor, el estrés, la depresión y la ansiedad. En coordinación con estos factores, los mecanismos moleculares y epigenéticos influyen en la progresión hacia el alcoholismo.
Mecanismos
Se ha asociado una mayor propensión al alcoholismo con la ansiedad y la disforia relacionadas con el estrés, un estado de malestar general o insatisfacción. La experiencia de varios tipos de estrés, incluido el estrés agudo severo y el estrés crónico, puede conducir a la aparición de disforia. El consumo de etanol promueve la liberación de dopamina en el núcleo accumbens (NAc), que se traduce como una «recompensa».
Por lo tanto, para hacer frente a las emociones negativas, las personas a menudo recurren al alcohol como una forma de automedicación temporal. Desafortunadamente, el uso repetido de etanol da como resultado rendimientos decrecientes, lo que provoca una mayor ingesta y dependencia. La investigación ha investigado y continúa investigando los mecanismos moleculares y epigenéticos subyacentes a la espiral descendente del alcoholismo.
Mecanismos moleculares
Receptores
Varios receptores interactúan directamente con el etanol para promover una cascada de señalización. Los receptores de N-metil-D-aspartato ( NMDA ) son receptores de glutamato particularmente importantes en la potenciación a largo plazo en las neuronas. Estos receptores se han relacionado con el uso de etanol.
La exposición aguda al etanol, un breve período de uso del etanol, inhibe el flujo de Ca a través de los receptores NMDA en el hipocampo, la estructura del cerebro particularmente importante en la formación de la memoria. Una subunidad específica de los receptores NMDA, NRB, muestra una sensibilidad particularmente alta al etanol, como lo demuestra el aumento de la expresión de NRB en respuesta al etanol.
Otra familia de receptores, los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR ), también puede contribuir activando las vías MAPK y aumentando el Ca intracelular. El antagonismo de mGluR mostró una disminución en el consumo de etanol, lo que sugiere el papel de mGluR en el alcoholismo. Además, se demostró que los canales de calcio dependientes de voltaje ( VGCC ) fueron inhibidos por el etanol, lo que resultó en una disminución de la entrada de Ca .
Sin embargo, el consumo repetido de etanol, o el uso crónico de etanol, aumenta la expresión de los VGCC de tipo L de inactivación lenta que se sabe que mantienen la entrada de Ca . Cuando estos canales se inhiben con un antagonista, se reduce el consumo de etanol.
Adenylyl Cyclase
La adenilil ciclasa ( AC ) desempeña un papel en las vías de señalización inducidas por etanol. El etanol agudo puede aumentar la actividad de AC, lo que resulta en mayores niveles de AMPc y actividad alterada de los objetivos de AMPc. De los objetivos de AMPc, la proteína quinasa A (PKA) se ha asociado con el uso de etanol.
Mientras que el uso agudo de etanol aumenta la actividad de AC, el uso crónico tiende a desensibilizar AC de modo que se requiere más simulación, mayor consumo de etanol, para obtener la misma respuesta.
Quinasas
Las vías de transducción de etanol involucran varias proteínas quinasas conocidas por fosforilar sustratos unidos al alcoholismo, a saber, la proteína de unión al elemento de respuesta AMPc ( CREB ). CREB juega un papel central en las respuestas de etanol haciendo que su activación sea un paso importante en la vía.
Algunas de las familias de quinasas actualmente vinculadas al alcoholismo son las proteínas quinasas dependientes de Ca / calmodulina (CaMK), la proteína quinasa A (PKA) y las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAPK).
CamK
Los cambios rápidos en la concentración de Ca , influenciados por receptores como los descritos anteriormente, regulan la actividad de las CaMK. La retirada después del uso crónico de etanol, así como la ingesta voluntaria de etanol, consumiendo etanol cuando se ofrecen una solución de etanol y agua, en ratas mostró una disminución en CaMKIV y, en consecuencia, p-CREB.
Por el contrario, el etanol activa CaMKII dando como resultado la fosforilación de objetivos CaMKII tales como los canales de potasio BK.
PKA
Como se discutió anteriormente, los niveles de AMPc aumentan después de la activación de AC inducida por etanol. Este aumento en cAMP activa PKA. En respuesta a la exposición aguda al etanol, la PKA activada se transporta al núcleo donde fosforila CREB. Si bien no se ha demostrado que el uso crónico de etanol afecte los niveles del dominio catalítico PKA-Cα, la ingesta voluntaria de etanol aumenta PKA-Cα en el núcleo central de la amígdala ( CeA ) y el núcleo medial de la amígdala (MeA) en P ratas.
El aumento en los niveles de PKA después del uso agudo de etanol puede inducir mecanismos de retroalimentación negativa para reducir la actividad de PKA. Se ha demostrado que la exposición crónica al etanol reduce la actividad de PKA en el núcleo accumbensy la amígdala debido al aumento de los niveles de inhibidor de PKA α.
MAPK
Las proteínas MAPK, especialmente Erk / 2, se han relacionado con el uso de etanol. Si bien no hay consenso, la exposición aguda y crónica al etanol puede aumentar los niveles de p-Erk / 2 en el CeA y MeA de las ratas. En contraste, se observa una disminución en Erk / 2 durante la retirada. Estos patrones se reflejan en el CREB objetivo de Erk / 2 y sirven como un enlace entre la exposición al etanol y el CREB.
Erk / 2 se activa en el CeA y el área tegmental ventral ( VTA ) por GDNF, un objetivo aguas abajo de CREB, que demostró disminuir el consumo de etanol. Esto probablemente sirve como un mecanismo de retroalimentación negativa para evitar el uso excesivo de etanol.
CREB
CREB puede desempeñar un papel importante en la adicción al alcohol. CREB es un factor de transcripción que se sabe que influye en el funcionamiento del SNC. Esta proteína se activa por fosforilación a través de las familias de quinasas CaMK, PKA y MAPK. CREB se une a una secuencia de ADN llamada Elemento de respuesta CREB (CRE) en regiones promotoras y activa la transcripción a través del reclutamiento de la proteína de unión a CREB (CBP) y otros factores de transcripción.
Algunos genes objetivo de CREB, relevantes para comprender el alcoholismo, incluyen NPY, BDNF, Arc y CRF.Los niveles de CREB y p-CREB (una proteína CREB altamente fosforilada) juegan un papel dinámico en la preferencia, el consumo y la dependencia del etanol. Al comparar ratas que prefieren alcohol (P) con ratas que no prefieren (NP), se observaron niveles más bajos de actividad de unión a CREB, p-CREB y CRE-ADN en las ratas CeA y MeA de P.
En conjunto, el consumo de ansiedad y etanol fue mayor en ratas P. La exposición aguda al etanol aumenta CREB y p-CREB y disminuye la ansiedad solo en ratas P. La activación de PKA en el CeA aumenta los niveles de p-CREB mientras disminuye la ansiedad y el consumo de etanol en ratas P. Lo contrario ocurre en ratas NP cuando se exponen al inhibidor de PKA.Cuando las ratas se retiran del etanol después de la exposición crónica, mostraron niveles disminuidos de p-CREB, pero no CREB total, en el CeA y MeA, que se manifiesta en comportamientos similares a la ansiedad.
Además, el uso agudo de etanol aumenta mientras que la exposición crónica estabiliza los niveles de p-CREB en el cerebelo y el cuerpo estriado de la rata. La retirada después de la exposición crónica disminuye los niveles de unión a CRE-DNA y p-CREB.
Objetivos CREB
Los efectos del etanol en CREB se manifiestan aún más en los genes objetivo de CREB, a saber, BDNF, TrkB, Arc, NPY y CRF.
BDNF
La señalización de BDNF juega un papel en la formación de la columna dendrítica y la plasticidad sináptica. La vía de señalización BDNF progresa de la siguiente manera. Después de su activación, BDNF se une a los receptores TrkB cuya activación posterior da como resultado la dimerización y la autofosforilación del receptor.
En su forma fosforilada, los receptores TrkB reclutan y se unen a proteínas adaptadoras que resultan en la activación de MAPK.Como se describió anteriormente, las rutas MAPK activan CREB. Por lo tanto, un mecanismo de retroalimentación conduce al aumento de los niveles de p-CREB, BDNF y TrkB, lo que lleva a la creación de nuevos puntos de ajuste, requisitos de estímulo más altos para provocar una respuesta, y puede contribuir a la espiral descendente del alcoholismo..
En apoyo de esta idea, las ratas P muestran niveles más bajos de BDNF de referencia que las ratas NP. Además, los ratones haplodeficientes en BDNF muestran una mayor preferencia por el etanol y la disminución de los niveles de BDNF aumenta el consumo de etanol y la ansiedad.Por el contrario, el aumento de BDNF disminuye la ingesta de etanol en ratas.
La exposición aguda y voluntaria al etanol aumenta la expresión de BDNF en el cuerpo estriado dorsal de los ratones, mientras que la exposición crónica tiende a disminuir el BDNF en el hipocampo y la corteza. La abstinencia, como el uso crónico de etanol, se asocia con niveles disminuidos de BDNF. La administración de BDNF en el CeA de ratas retiradas puede inducir efectos ansiolíticos asociados con una mayor señalización de BDNF, activación de CREB y mayores niveles de Arc.
Arco
Arc es un gen inmediato temprano involucrado en la regulación de la estructura dendrítica. Está regulado por la señalización BDNF y CREB. Por ejemplo, la administración de BDNF aumenta los niveles de Arc y promueve la expansión de la columna dendrítica. La exposición aguda al etanol en ratas aumenta los niveles de Arc y DSD en CeA y MeA.
En la yuxtaposición, la exposición crónica al etanol tiende a disminuir la DSD. La retirada también disminuye el DSD y disminuye la expresión de Arc, la señalización de BDNF y la activación de CREB.La regulación a la baja del arco en el CeA utilizando oligodesoxinucleótidos antisentido (ODN) causa una disminución en el arco y, en consecuencia, DSD acompañado de un aumento de la ansiedad y el consumo de etanol.
Además, las ratas P exhiben un DSD basal más bajo en el CeA y MeA.
NPY
NPY es un neuromodulador involucrado en la regulación del estrés y la ansiedad. Esta molécula se une a GPCR que conducen a la inhibición de AC y, por lo tanto, disminuyen los niveles de AMPc. Si bien NPY disminuye el cAMP, también se ha demostrado que evoca otras vías que aumentan los niveles de p-CREB.
Este es otro ejemplo más de un mecanismo de retroalimentación asociado con el alcoholismo. El consumo de etanol y la ansiedad aumentan en los knockouts de NPY y disminuyen cuando se sobreexpresa NPY. Además, las ratas P y HAD muestran niveles más bajos de NPY en el CeA en comparación con las ratas NP y LAD.La modulación de los reguladores aguas arriba en las vías discutidas influye en el consumo de NPY y etanol.
Por ejemplo, la inhibición de PKA con Rp-cAMP en el núcleo accumbens disminuye la expresión de NPY y aumenta la preferencia de etanol. Por el contrario, la adición de un activador PKA o NPY en el CeA disminuye el consumo de etanol y la ansiedad en las ratas P. Además, mientras que la exposición aguda al etanol está relacionada con el aumento de los niveles de NPY en el CeA y el MeA, la abstinencia y la ansiedad se correlacionan con la disminución de los niveles de NPY y el aumento del consumo de etanol.
CRF
CRF se expresa ampliamente en todo el sistema nervioso central y está involucrado con el estrés y la adicción al alcohol. En contraste con NPY, CRF es un péptido que se une a GPCR (CRF-R y –R) que conducen a la activación de AC y, en consecuencia, aumentan los niveles de cAMP. CRF-R y –R parecen tener funciones opuestas en la amígdala:
Mientras que CRF-R antagonsim reduce el consumo de etanol y los comportamientos similares a la ansiedad causados por la abstinencia, una activación de CRF-R usando un agonista disminuye el consumo de etanol. Además, un aumento en CRF-R se correlaciona con una mayor sensibilidad al estrés y la propensión a la recaída de etanol.El aumento de los niveles de CRF en la amígdala está relacionado con la abstinencia y el estrés agudo.
En conjunto, el consumo de etanol influye en una amplia gama de moléculas. Muchos de estos están involucrados en mecanismos de retroalimentación que promueven aún más la recaída y la dependencia del alcohol.
Mecanismos epigenéticos
En coordinación con las moléculas y vías discutidas, los mecanismos epigenéticos juegan un papel en el desarrollo del alcoholismo. Estos mecanismos incluyen metilación del ADN, acetilación y metilación de histonas, y acción ( miARN microARN ). La metilación del ADN ocurre típicamente en sitios CpG, o un nucleótido de cisteína seguido de un nucleótido de guanina en la dirección 5 ‘a 3’.
Estos sitios son elementos promotores y reguladores comunes en mamíferos y la metilación de residuos de cisteína típicamente inhibe estas funciones, lo que resulta en la represión de la expresión génica. La metilación del ADN se realiza mediante metiltransferasas de ADN ( DNMT)) que son reclutados a los sitios CpG por proteínas de unión a ADN de metilo, como MeCP.
A continuación, las histonas se pueden modificar de varias maneras para aumentar o disminuir la expresión génica. Las histonas son complejos proteicos utilizados para empaquetar el ADN en estructuras conocidas como nucleosomas. El nivel de enrollamiento del ADN alrededor de las histonas es variable e influye en los niveles de transcripción.
El enrollamiento apretado, o heterocromatina, se asocia con baja expresión génica o incluso silenciamiento. El enrollamiento suelto, o euchromatin, se asocia con niveles más altos de expresión génica. Típicamente, la acetilación de histonas está asociada con la formación de eucromatina. Los grupos acetilos se agregan mediante acetiltransferasas de histonas ( HAT)), como CBP.
En oposición, las histona desacetilasas ( HDAC ) eliminan los grupos acetilo, lo que generalmente conduce a la formación de heterocromatina. Los HDAC son reclutados por proteínas de andamiaje, como el RACK 1. Los inhibidores de HDAC evitan el funcionamiento de HDAC, lo que promueve la expresión génica.
La metilación de histonas, que agrega un grupo metilo a los aminoácidos específicos de la proteína histona, puede aumentar o disminuir la expresión génica dependiendo de la proteína histona, el aminoácido y el número de grupos metilo utilizados. La expresión génica también puede inhibirse después de la transcripción por miARN, ARN bicatenario, típicamente formado a partir de estructuras en horquilla, que se usa para inhibir la traducción de proteínas.
Después del procesamiento por las moléculas de interferencia de ARN ( ARNi ) Drosha yDicer, una sola cadena guía se carga en el complejo silenciador inducido por ARN ( RISC ) que se utiliza para unir ARNm. Esta unión suprime la síntesis de proteínas y a veces inicia la degradación de ARNm.
Se ha establecido el enlace epigenético con varias moléculas relacionadas con el etanol. Como se discutió anteriormente, la exposición aguda al etanol tiende a aumentar los niveles de CREB y p-CREB, mientras que la abstinencia después del uso crónico de etanol se asocia con una disminución de CREB y p-CREB.
Además, CREB recluta al CBP, un SOMBRERO. El aumento de la actividad de CREB y CBP en el promotor de BDNF se ha asociado con una disminución de la metilación de H3 y un aumento de la acetilación de H3 en la lisina 9. En concordancia, la acetilación de histonas, particularmente en el promotor de BDNF II, aumenta la expresión de BDNF.
De manera similar, la expresión del exón IV de BDNF después de la despolarización aumenta y se asocia con un aumento de la acetilación de histonas, reducción de la metilación del ADN y reducción de la unión de MeCP en el promotor de BDNF.Estos cambios tenderían a aumentar la expresión de BDNF durante la exposición aguda al etanol.
Por el contrario, dado que los niveles de CREB y el posterior reclutamiento de CBP disminuyen durante la abstinencia, es probable que estos tipos de cambios epigenéticos se reviertan tras la abstinencia después del uso crónico de etanol. En particular, la falta de CBP probablemente da como resultado una disminución de la acetilación del promotor BDNF.
Otra capa de regulación modula la actividad de MeCP a través de la proteína RACK. RACK en H3 y H4 inhibe la unión de MeCP y promueve la acetilación de histonas; por lo tanto, resultando en una mayor expresión de BDNFEl estrés crónico, a menudo relacionado con una propensión al alcoholismo, aumenta la metilación de H3 cerca de los promotores de BDNF que inhibe la transcripción.
Para oponerse a este proceso, se ha demostrado que los antidepresivos reducen la metilación de histonas, aumentan la acetilación de H3 en el promotor BDNF y reducen los niveles de HDAC. Recuerde que los HDAC eliminan los grupos acetilo y están asociados con la formación de heterocromatina. NRB también está influenciado por mecanismos epigenéticos.
Recuerde que esta subunidad del receptor de NDMA muestra una mayor expresión después de la exposición al etanol. La disminución de la metilación de CpG del gen NRB está asociada con la exposición crónica, pero no aguda, al etanol.Por lo tanto, el aumento en la expresión de NRB en ratas crónicas expuestas a etanol puede estar mediado por una estructura de cromatina más abierta.
Los canales de potasio BK son otro objetivo: se ha demostrado que miRNA- apunta a las transcripciones de los canales BK y puede influir en la tolerancia al etanol. Esto se discutirá con más detalle en la sección de tolerancia.
Finalmente, se ha encontrado un vínculo entre el uso de etanol y la acetilación de histonas durante el desarrollo. Después de la exposición al etanol, las ratas adolescentes mostraron un aumento de la acetilación de H3 y H4 en los centros de recompensa del cerebro, como la corteza frontal y el núcleo accumbens.
Este efecto no se observó en ratas adultas. Por lo tanto, la remodelación de la cromatina cerebral que aumenta la expresión génica en los centros de recompensa de los cerebros en desarrollo puede contribuir a una mayor propensión al alcoholismo en y después de la exposición al etanol.
Tolerancia
La tolerancia es una respuesta disminuida al etanol después de una exposición o consumo repetidos o prolongados de etanol. En los mamíferos, la tolerancia puede formarse en minutos o durante períodos de tiempo más largos. Ghezzi y col. (2014) especularon que la tolerancia ocurre debido a un mecanismo homeostático que resiste los cambios ambientales.
Sin embargo, homeostatis no explica cómo la tolerancia influye en la adicción al alcohol en muchos casos. Las alteraciones epigenéticas, que incluyen la fosforilación, la metilación, la acetilación, el miARN y la remodelación de la cromatina, pueden ayudar a explicar los casos no explicados por los mecanismos homeostáticos.
Estos mecanismos epigenéticos han sido estudiados en roedores. Se demostró que la tolerancia aguda está controlada por cambios en el estado de fosforilación del canal BK. La tolerancia aguda se define como la tolerancia al etanol que aparece durante una experiencia con etanol. La fosforilación de los canales BK por PKA es necesaria para la potenciación del canal por etanol.
El alcohol puede cambiar los patrones de fosforilación para caracterizar los canales BK tolerantes al alcohol.
Además, en las neuronas magnocelulares de rata se demostró que miRNA contribuye a la tolerancia rápida y crónica al etanol al alterar la expresión de muchas proteínas. La tolerancia rápida se define como la tolerancia producida siguiendoUna sola exposición al etanol. La tolerancia crónica es la tolerancia resultante de la exposición repetida.
La exposición al etanol regula al alza miR-, un miRNA que se une a algunas transcripciones de ARNm del canal BK en su 3′-UTR. La unión de miR- provoca la degradación del ARNm. Los ARNm del canal BK dirigidos por mir- son aquellos que contienen un exón empalmado alternativamente que se ha llamado ALCOREX.
Los ARNm que contienen este exón producen canales BK que responden fuertemente al etanol (canales de alta potenciación). Por otro lado, el ARNm del canal BK que contiene el exón alternativo que se ha denominado STREX se usa para producir canales que son relativamente insensibles al etanol (canales de baja potenciación).
MiR- degrada específicamente las transcripciones que codifican canales de alta potenciación, dejando atrás principalmente canales resistentes al alcohol. La razón por la cual este mecanismo no se utiliza para la tolerancia aguda es porque la tolerancia depende de la síntesis de proteínas modificada, lo que lleva tiempo.
El efecto acetilación de histonas en la expresión del canal BK y la tolerancia al alcohol ha sido estudiado por Ghezzi et al. (2014) usando la Drosophila. El gen Drosophila que codifica los canales BK se llama slowpoke ( slo ). Después de que se produce la sedación con etanol de las moscas, se agregan grupos acetilo a las histonas dentro de la región promotora slo.
La acetilación expone el promotor slo a CREB, lo que mejora la expresión de proteínas slo. Cuando las moscas se exponen nuevamente al alcohol, la recuperación de la sedación tarda menos tiempo y se mejora la excitabilidad neural neta. Esto muestra que se ha creado una tolerancia debido al aumento de la pendienteproducto.
Esto también se puede lograr mediante la inhibición de la histona desacetilasa, que también provoca un aumento de la expresión del gen slo. Si el etanol no seda a las moscas, o no se induce la expresión lenta, no se produce tolerancia.
El efecto que tiene el gen slo en la tolerancia parece diferir entre especies. Por ejemplo, cuando la expresión de slo aumenta en C. elegans, los gusanos se vuelven más sensibles al etanol en comparación con Drosophilia, donde se construye una tolerancia. Si bien la respuesta al aumento de la expresión slo difiere, el gen slo está involucrado con la tolerancia en cada especie.
Si la tolerancia y el alcoholismo están relacionados o no, todavía está en debate. Se debe trabajar más para encontrar una conexión. El vínculo más cercano entre los dos es que miRNA es capaz de regular la expresión de múltiples genes, y el alcoholismo está influenciado por múltiples genes. Si se encuentra una relación, estudiar la predisposición al alcoholismo se convertirá en una posibilidad, que podría conducir a objetivos terapéuticos para el alcoholismo.
Tratamiento
Tratamientos actuales
Los tratamientos para el alcoholismo apuntan a terminar con el consumo de etanol y proporcionar apoyo social para prevenir recaídas. En algunos casos, pueden ser necesarios medicamentos sedantes ( benzodiacepinas ) para prevenir y / o reducir los síntomas de abstinencia. Estas benzodiacepinas solo se recetan por un período corto para ayudar con los síntomas de abstinencia, ya que también pueden volverse adictivas.
Algunas otras drogas de uso común en el mercado incluyen:
Disulfiram
El disulfiram (nombre comercial Antabuse) crea una respuesta aguda repentina al consumo de etanol al inhibir una enzima que metaboliza el etanol. En el hígado, el alcohol deshidrogeneasa metaboliza el etanol para producir acetaladehído, que luego es metabolizado por la acetaldehído deshidrogeneasa para producir ácido acético.
El disulfiram interfiere con el acetaldehído deshidrogeneasa evitando el metabolismo del acetaldehído. Esta acumulación de acetaldehído es responsable de los efectos inmediatos de «resaca», como vómitos, náuseas y dolores de cabeza.
Naltrexona
La naltrexona (nombre comercial Revia) es un antagonista de los opioides que se cree que funciona al interferir con la vía dopaminérgica mesolímbica (o recompensa) asociada con la evaluación riesgo-recompensa en el cerebro. Esta vía comienza en el área tegmental ventral y llega hasta el núcleo accumbens.
Las adicciones de muchos medicamentos, incluido el etanol, se asocia comúnmente a esta vía. Se cree que la naltrexona bloquea o atenúa la estimulación con opioides.
Acamprosato
Se cree que el acamprosato (nombre comercial Campral) estabiliza los equilibrios químicos en el cerebro que normalmente provocaría la abstinencia de etanol. En usuarios crónicos de etanol, el etanol se une a los receptores GABA causando la baja regulación de los receptores GABA; que ahora son menos sensibles al neurotransmisor inhibitorio GABA.
Se cree que el acamprosato actúa como un agonista de GABA que alivia la ansiedad asociada con la abstinencia de etanol, promoviendo así el uso discontinuo de etanol.
Estos tratamientos farmacológicos a menudo se combinan con apoyo social a través de asesoramiento, centros de rehabilitación y grupos de apoyo. Estos sistemas sociales ayudan a tratar los problemas sociales y psicológicos subyacentes relacionados con la adicción al etanol.
Futuros tratamientos basados en epigenética
Inhibidores de HDAC
El abuso crónico de etanol regula las HDAC a través del estrés oxidativo en el cerebro; Esto conduce a una disminución de la acetilación de histonas y una disminución de la expresión de NPY, especialmente en la amígdala. Los niveles más bajos de NPY están asociados con un mayor consumo de etanol y una mayor ansiedad en los períodos de abstinencia de etanol.
La tricostatina A (TSA) es un inhibidor de HDAC que ha demostrado revertir estas acetilaciones de histonas y déficits de NPY al prevenir y revertir la regulación positiva de HDAC. TSA actuó como un ansiolítico, ya que fue capaz de reducir la ansiedad asociada con la abstinencia de etanol.
El ácido suberanilohidroxámico o SAHA es un inhibidor de la HDAC que reduce la motivación de las ratas para consumir y / o buscar etanol. SAHA fue selectivo para reducir la búsqueda de etanol pero no la búsqueda de sacarosa.
Inhibidores de DNMT
En alcohólicos, ciertas regiones de la amígdala están asociadas con niveles más altos de metiltransferasas de ADN. La 5-azacitidina (5-AzaC) en ratones redujo el consumo excesivo de etanol. 5-AzaC disminuye la metilación del ADN al inhibir la actividad de las metiltransferasas de ADN. Estos resultados sugieren que el consumo de etanol aumenta la actividad de DNMT y que esta modificación de histonas puede revertirse mediante inhibidores de DNMT.
Referencias
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Centros para el control y la prevención de enfermedades. (2013) Alcohol y salud pública: impacto de enfermedades relacionadas con el alcohol (ARDI). Disponible en http: //nccd.cdc.gov/DPH_ARDI/Default.aspx.
Centros para el control y la prevención de enfermedades. (2014, noviembre). Alcohol y salud pública: datos, tendencias y mapas. Disponible en https://www.cdc.gov/alcohol/data-stats.htm
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Personal de la clínica Mayo. (2014, diciembre). Alcoholismo: pruebas y diagnóstico. Disponible en http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alcoholism/basics/tests-diagnosis/con-
Fuentes
- Fuente: www.mayoclinic.org
- Fuente: www.cdc.gov
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